急性早幼粒细胞白血病患者同时使用全反式维甲酸和三唑类抗真菌药物引发罕见严重皮肤毒性：病例系列和文献综述
抽象的
全反式维甲酸（ATRA）是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）不可或缺的药物。尽管有报道称ATRA会引起皮肤黏膜干燥、皮疹和瘙痒等轻微皮肤毒性，但与ATRA相关的严重皮肤毒性极为罕见。ATRA主要由细胞色素P450（CYP450）酶系统代谢，而三唑类抗真菌药物因其对CYP450的强烈抑制作用而臭名昭著。
三名亚洲 APL 患者发生了罕见的 ATRA 诱发的严重皮肤毒性：病例 1 和 2 出现剥脱性皮炎 (ED)，病例 3 出现坏死性阴囊溃疡。病例 1（33 岁女性）和病例 2（28 岁男性）均在诱导化疗期间因脱水、全身皮肤红斑和干燥症被送往急诊室。这两名患者还患上了侵袭性曲霉病，并在化疗期间需要同时使用三唑类抗真菌药物。对于 ED，开始静脉输液和广谱抗生素，同时使用局部润肤剂以防止经皮水分流失。虽然他们的一般状况有所改善，但皮肤剥落仍在继续，手掌和脚掌完全脱屑。咨询了皮肤科，并确立了 ED 的临床诊断。停用 ATRA 导致 ED 完全缓解。病例 3（15 岁男孩）报告诱导化疗期间阴囊出现两处微黑色、轻微疼痛的病变。他出现症状时还患有皮肤粘膜念珠菌病，并继续服用三唑类抗真菌药物。局部细菌和真菌培养以及单纯疱疹病毒血清学检测结果呈阴性。尽管进行了充分的局部护理和最佳抗生素支持，但他的病变仍然存在，仅在暂时停用 ATRA 后才有所改善。经过彻底的文献回顾并考虑到皮肤毒性与三唑类抗真菌药物的时间关联，我们推测同时使用三唑类抗真菌药物会抑制 ATRA 的肝脏代谢，导致血清 ATRA 浓度升高，并显著加剧患者的皮肤毒性。
通过强调这种关键的药代动力学相互作用，我们想提醒肿瘤学家同行注意三唑类抗真菌药物对 CYP450 的抑制作用。我们建议使用非骨髓抑制性的 ATRA 和三氧化二砷组合来治疗 APL，从而消除预防性抗真菌药物的需要。然而，如果发生侵袭性真菌感染 (IFI)，我们建议使用替代类抗真菌药物。
背景
急性早幼粒细胞白血病 (APL) 是一种罕见且可能治愈的急性髓系白血病 (AML) 亚型，占 AML 病例的 5-8% [1]。从遗传学上讲，APL 的特征是 t(15:17) (q22;q11-12) 相互易位，导致 15q22 染色体上的早幼粒细胞 (PML) 基因与 17q21 染色体上的视黄酸受体-α (RAR-α) 基因融合。由此产生的融合癌蛋白 PML-RARA 可诱导转录抑制、染色质凝聚、成熟停滞和异常早幼粒细胞积聚 [2]。全反式视黄酸 (ATRA) 的出现彻底改变了 APL 的治疗格局，与蒽环类化疗的骨干一起，它被认为是 APL 患者的标准治疗方法。 ATRA 联合蒽环类化疗的联合治疗，总体完全缓解率和治愈率分别达到 95% 和 80%，使得 ATRA 在 APL 治疗中成为不可或缺的药物 [3]。
ATRA 是维生素 A 的活性代谢产物，属于类视黄酸。尽管类视黄酸因其皮肤病副作用（如皮肤干燥症、口干症、红斑、瘙痒和剥落）而闻名，但 ATRA 的严重皮肤病副作用很少见，尤其是在与 APL 相关的剂量（45 mg/m2）下。到目前为止，文献中仅报道了一例剥脱性皮炎 (ED) 和几例阴囊溃疡 [4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]。我们在此报告了三例患有严重且罕见的 ATRA 相关皮肤病并发症的病例系列。我们还讨论了可能引发的药代动力学相互作用，以及患者的详细临床病程和管理，因为简单地停止使用 ATRA 可能会危及这种可能治愈的恶性疾病的结果。
病例介绍
在所有三名患者中，外周涂片/骨髓穿刺检查发现异常早幼粒细胞后立即开始使用 ATRA（图 1、2、3）。通过细胞遗传学分析以及聚合酶链反应的 PML-RARA 检测进一步确认诊断。此外，在所有三名患者中，均根据其风险组分类按照欧洲 APL 方案开始化疗。
图 1
剥脱性皮炎和甲脱落（病例 1）。a 外周涂片。b 骨髓穿刺。c 足底脱屑。d 手掌脱屑。e 足部和小腿干性剥脱。f 甲脱落
图 2
剥脱性皮炎（病例 2）。a 外周涂片。b 骨髓穿刺。c dd 手部红斑和脱屑。e 足底皮肤脱屑
图 3
阴囊病变（病例 3）。a 外周涂片。b 骨髓穿刺。c dd 伴有黑色焦痂的坏死性阴囊病变
病例 1：一名 33 岁的亚裔女性因发烧、月经量大和全身皮疹入院急诊室。立即开始诱导化疗和类固醇预防以预防分化综合征 (DS)。在诱导化疗的第 10 天，她出现高烧、咳嗽和呼吸急促。高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 显示双肺随机散在的离散结节影，周围有毛玻璃影，提示侵袭性真菌感染 (IFI)。立即开始使用伏立康唑和广谱抗生素。她在接下来的 72 小时内好转，并于第 17 出院。随后，她于第 23 天因严重脱水、寒颤、心动过速、全身皮肤红斑和甲床变色进入急诊室。开始静脉输液和广谱抗生素，同时应用局部润肤剂以防止经皮水分流失。但在接下来的 24-36 小时内，她的一般状况趋于稳定；皮肤剥落继续，手掌和脚底完全脱落（图 1）。皮肤科会诊，临床诊断为甲脱落和剥脱性皮炎 (ED)。对她的临床病例的回顾表明，除了与 ATRA 罕见相关外，ED 没有明显原因。然而，考虑到 ATRA 的治愈潜力，它按照方案持续到第 28 天。停用 ATRA 后，她的皮肤状况在接下来的 10-14 天内逐渐好转。在巩固化疗周期中再次接触 ATRA 后，她出现了类似的皮肤状况，但剥落程度轻微且不均匀，对良好的口服补液和局部皮肤润肤剂反应良好。
病例 2：一名 28 岁的亚洲男性因全身乏力、高烧、咳嗽有痰和全身瘀伤而到门诊就诊。检查发现，他的右中肺和左下肺有多处瘀斑和瘀点，伴有粗糙的捻发音。他立即开始接受广谱抗生素治疗。此外，按照治疗方案，还进行了诱导化疗和地塞米松预防治疗。尽管使用了广谱抗生素，他的发烧和咳嗽仍然没有反应。在 HRCT 结果中发现 IFI 后，开始使用伏立康唑。到第 10 天，凝血病恢复正常，到第 18 天记录到异常早幼粒细胞的清除。在第 20 天，他抱怨皮肤干燥、瘙痒和脱屑；体格检查发现全身干燥和红斑（图 2）。尽管进行了积极的皮肤护理，但还是出现了全身皮肤剥落，手掌和脚底最明显。在获得皮肤科咨询后，临床诊断为 ED。然而，鉴于他的临床稳定性，继续使用 ATRA。第 28 天的骨髓抽吸显示形态学缓解。在化疗巩固期记录到红斑和剥落复发，但病情对局部润肤剂和口服补液有反应。
病例 3：一名 15 岁的亚裔男性因高烧、皮肤粘膜出血和全血细胞减少症到门诊就诊。就诊时，患者发热并患有口腔鹅口疮。在送检基线检查后，患者开始服用广谱抗生素和三唑类抗真菌药物（伊曲康唑）。完成诱导化疗后，患者出院，每两周进行一次随访。第 15 天，他报告有两个黑色、轻微疼痛的阴囊病变，伴有少量浆液性分泌物（图 3）。开始使用抗生素治疗软组织感染，并使用外用类固醇和抗生素进行局部伤口护理。他没有全身感染/败血症的迹象。局部细菌和真菌培养以及单纯疱疹病毒血清学检测结果呈阴性。尽管进行了充分的局部护理和最佳抗生素支持，但他的病变仍无愈合迹象，并且出现了两个新的病变。患者拒绝进行病变活检以进行组织病理学评估。由于罕见但有报道的 ATRA 诱发阴囊溃疡和福尼埃坏疽；暂时停用 ATRA 十天，病变开始消退。然而，考虑到 ATRA 在 APL 中不可或缺的作用，因此重新开始使用。阴囊病变持续存在，没有任何恶化。完成方案后停止使用 ATRA。在接下来的两周内记录到阴囊病变完全消退。之后，他接受了两轮巩固化疗，但没有复发的报道。
讨论与结论
ATRA 的抗肿瘤作用在 APL 的治愈管理中仍然不可或缺。它被认为是一种相对安全的药物，毒性特征众所周知。常见的不良事件包括 DS、假性脑瘤、高甘油三酯血症、转氨酶升高和头痛。尽管粘膜皮肤干燥症、光敏性、皮疹、瘙痒和 Sweet 综合征等轻微皮肤毒性已得到充分报道，但文献中很少报道严重的皮肤毒性 [18,19]。在本病例系列中，我们讨论了三例 ATRA 引起的 APL 罕见皮肤并发症病例。
病例 1 和 2 在化疗缓解诱导期出现 ED。文献回顾显示，YonelIpeket 等人 [4] 仅报道过一次 APL 患者因 ATRA 导致 ED。ED 是一种可能危及生命的皮肤表​​现，其特征是弥漫性皮肤红斑和脱屑。各种潜在疾病都可以通过炎性细胞因子和吞噬细胞的复杂相互作用引发其发作。与我们的病例不同，Yonel Ipeket 等人报道的病例在巩固期出现干燥症，类似于我们的病例，在接受 ATRA 治疗两周后开始出现，并迅速恶化为全身红皮病和脱屑。在这两例病例中，停用 ATRA 后 ED 均完全缓解。
在病例 3 中，我们报告了 ATRA 诱发的坏死性阴囊溃疡。文献回顾显示，在过去二十年中，共有 20 例 ATRA 诱发的阴囊溃疡病例被报告。这些病变的组织病理学评估显示非典型粒细胞浸润，表明分化的 APL 细胞在发病机制中可能起病因作用。包括我们在内的大多数病例在接触 ATRA 两周后出现生殖器病变，并且对局部和全身抗生素均无反应。大多数病例必须停止使用 ATRA，以防止发展为福尼尔坏疽 [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17]。
这些病例分散在三年的时间范围内，单独考虑，我们最初并没有意识到这三起病例有一个惊人的相似之处：同时使用 ATRA 和三唑类抗真菌药物。ATRA 主要由细胞色素 P450 酶系统代谢。三唑类抗真菌药物因其对 CYP450 酶系统的强烈抑制作用而臭名昭著，导致药物浓度超过治疗水平并产生毒性 [20,21,22]。
Rigaset 等人首次研究了抑制 CYP450 系统可增强血清 ATRA 水平。[23] 这项研究报告称，与酮康唑合用时，ATRA 血清浓度可升高 1.8 倍。此后，许多病例报告称，由于这种药代动力学相互作用，ATRA 引起的毒性会增强。ATRA 与三唑类抗真菌药（即伏立康唑和泊沙康唑）合用可能导致严重的高钙血症 [24,25,26,27]。同样，据报道，与氟康唑合用会导致严重的神经毒性和肾毒性 [28,29]。
考虑到我们患者的皮肤并发症与三唑类抗真菌药物存在时间相关性，我们推测同时使用三唑类抗真菌药物会抑制 ATRA 的代谢，导致血清浓度升高，皮肤毒性显著加剧。Kurzrock 等人进行了一项研究，进一步证实了我们的假设，该研究评估了骨髓增生异常综合征中 ATRA 的最大耐受剂量。该研究报告称，剂量 > 150 mg/m2/天时，会出现严重的剂量限制性皮肤毒性，如全身脱屑和生殖器溃疡，而剂量范围为 45-100 mg/m2/天时，会出现轻度干燥症和红斑。与我们的病例类似，该研究报告称，停用 ATRA 后

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