与副流感病毒感染相关的获得性噬血细胞综合征：病例报告
抽象的
我们介绍了一例因副流感病毒感染而患上获得性噬血细胞综合征的患者的病例，据我们所知，这种并发症以前尚未见报道。
一名33岁的智利男性，感染副流感病毒2后发热，出现进行性胆汁淤积、肝脾肿大、血细胞减少、铁蛋白升高（>2000IU/L），骨髓检查显示有噬血细胞现象，患者接受HLH-94化疗，随访两年后获得完全、持续缓解，无需造血干细胞移植。
噬血细胞综合征是一种严重的疾病，死亡率很高。高度警惕是提高存活率的关键。病毒病因很常见，尽管最常见的是爱泼斯坦-巴尔病毒，但副流感病毒等其他病毒也可能导致这种疾病。
介绍
噬血细胞综合征 (HS) 是一种高度致命的疾病，其特征是免疫系统过度激活，细胞毒性淋巴细胞和巨噬细胞活性增强 [1-4]。其特征是免疫反应控制关键途径失调、极度炎症状态、细胞因子水平升高和组织细胞过度活跃 [2]。该病主要影响儿童，在美国发病率为 1：100,000 个活产婴儿，在瑞典发病率为 1：50,000 个活产婴儿，男女性比例为 1：1。目前还没有针对成人的流行病学研究，因此该病发病率未知 [1]。如果与遗传性先天性改变有关，则 HS 归类为原发性；如果 HS 是多种获得性疾病的结果，例如血液系统恶性肿瘤（自然杀伤白血病、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、T 细胞外周淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤）、病毒感染、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和成人 Still 病，则为继发性。有些病例无法确定具体原因 [1]（表 1）。最常见的病毒感染是 Epstein-Barr。与 HS 相关的其他病毒有巨细胞病毒、细小病毒、单纯疱疹、水痘带状疱疹、风疹、人类疱疹病毒 8 和人类免疫缺陷病毒 [2-13]。到目前为止，尚无关于 HS 与副流感病毒关联的报道。
必须根据HLH-2004试验诊断标准[1,13,14]（表2）进行HS诊断。最重要和最常见的特征是急性发热，肝功能检查迅速进展性改变，肝脾肿大，淋巴结肿大，血细胞减少和铁蛋白水平升高。噬血细胞现象有助于诊断，但并非绝对必要。
病例介绍
一名 33 岁的智利男子因发烧一周并伴有腹痛和背痛而来到我们的急诊室。入院时确认发烧（39°C），体检结果正常。在我们患者出现症状前一周，我们患者的女儿也发烧并出现类似病毒的上呼吸道症状。
初步实验室检查显示 C 反应蛋白升高，血细胞计数正常。血液和尿液培养未显示感染。生化血清值没有改变。胸部 X 光检查和腹盆腔计算机断层扫描未显示异常。诊断为不明原因发烧，并开始经验性抗生素治疗（头孢曲松）。进行了呼吸道和肠道病毒聚合酶链反应测试，显示副流感病毒 2 型。
入院五天后，患者出现双侧颈部淋巴结肿大（1.5cm）、疼痛，双手出现不对称关节痛，并出现短暂性自限性皮疹。实验室检查显示患者红细胞沉降率升高、贫血和血小板减少（表3）。临床症状明显恶化，经验性抗生素治疗无效。我们寻找非感染性发热原因，排除免疫性疾病和血管炎。入院九天后，我们观察到患者肝功能检查结果发生变化，显示胆汁淤积模式（表3），铁蛋白水平非常高（1776IU/L），并在随后的24小时内升高（2352IU/L），并伴有明显的肝脾肿大。病毒性肝炎诊断测试为阴性。怀疑为与病毒感染（副流感病毒2）相关的获得性热球菌感染。我们进行了骨髓穿刺检查：细胞计数分析显示炎症细胞增多，与急性炎症过程一致（图 1），而细胞学和活检标本检查显示噬血细胞现象（图 2）。我们没有对原发性骨髓瘤进行遗传学研究，因为我们的患者不太可能患有延迟发病的遗传性疾病。
图 1
骨髓多参数流式细胞术。获得性噬血细胞综合征患者的多色流式细胞术。第一行显示造血免疫表型，CD45、CD34 和 CD15 分布正常；第二行显示粒细胞群的炎症模式，第三行显示正常的淋巴细胞群。
图 2
骨髓细胞学检查。May-Grunwalds/Giemsa 染色的骨髓细胞学检查。图片显示骨髓细胞增多，伴有噬血细胞化的红细胞（黑色箭头）。
由于我们的患者临床进展迅速，且诊断要素与 HS 相符，因此开始了针对性的治疗。
患者入院第 11 天开始 HLH-94 化疗方案，包括静脉注射依托泊苷（150mg/m2，每周两次，共两周，之后每周一次，共六周）、静脉注射地塞米松（第一周和第二周每天 10mg/m2，第三周和第四周每天 5mg/m2，第五周和第六周每天 2.5mg/m2，第七周和第八周每天 1.25mg/m2）、环孢菌素（剂量需达到血浆水平 200 至 400μg/dL 之间）以及标准预防性抗真菌和抗生素治疗。开始化疗几天后，患者出现急性意识障碍和呼吸衰竭，但无凝血病，需要机械通气。脑磁共振成像显示左侧丘脑血肿 45cm3，岛叶皮质受累，有占位效应，中线移位轻微。呼吸衰竭治愈后，出现全身失语、右侧偏瘫、吞咽功能障碍，患者接受物理治疗和言语治疗，病情逐渐好转。
化疗第二周，患者出现中性粒细胞减少性发热，用广谱抗生素（头孢吡肟加万古霉素）治疗。检查显示为非真菌性肺部感染，病因学检查为阴性。患者出院前病情完全缓解。
开始 HLH-94 方案后，我们患者的铁蛋白水平逐渐下降。我们研究了我们患者的兄弟是否可能接受异基因造血干细胞移植 (HSCT)，结果人类白细胞抗原完全匹配。住院期间，我们患者接受了两周的依托泊苷和地塞米松治疗，出院后完成门诊化疗。环孢菌素逐渐减少，直到诊断后一年停用。经过两年的随访，我们患者继续处于完全缓解状态，无需进行 HSCT，生活质量良好，铁蛋白水平处于正常范围。
讨论
我们描述了一名患有常见呼吸道感染并发展为获得性 HS 的患者。由于我们的患者不太可能患有常染色体隐性遗传病（根据现有证据，该病可能在生命早期（儿童期或青春期）出现），并且实验室检测排除了巨噬细胞过度活跃的任何其他原因，因此我们认为这种病毒的存在在引发 HS 方面具有致病作用。
无论病因或诱因如何，HS 的治疗应以紧急开始化疗和必要时进行 HSCT 为基础。HLH-94 方案在儿科人群中实现了 3.1 年内 55% 的总生存率 [14,15]，并且对于没有致病基因常染色体隐性异常（杂合子或纯合子）且与病毒性疾病有明显关联的患者亚组尤其有益，就像我们的病例一样。HSCT 主要针对对治疗有抵抗力的患者和原发性疾病患者，尤其是儿童。
我们的病人对

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