特发性嗜酸性粒细胞增多症相关血栓性微血管病继发急性肾损伤：病例报告及文献综述
抽象的
特发性嗜酸细胞增多症综合征很少累及肾脏。肾脏损害的机制可以解释为通过两种不同的途径发生：（1）继发于心内膜破裂的血栓栓塞性缺血性改变，这种破裂是由嗜酸细胞对心肌的细胞毒性介导的；（2）嗜酸细胞对肾脏的直接细胞毒性作用。
我们介绍一位 63 岁白人男性的病例，他因 2 周的进行性全身无力而来我院就诊。他被诊断为特发性嗜酸细胞增多症候群，伴有多器官受累和急性肾损伤，并伴有活检证实的血栓性微血管病。经过 8 周的皮质类固醇治疗后，病情完全缓解。
需要进一步研究来调查年龄和缺乏明显的血小板减少症是否可以作为特发性嗜酸性粒细胞增多症的预后特征，正如本病例所示。
介绍
特发性嗜酸性粒细胞增多症候群 (HES) 的特征是绝对嗜酸性粒细胞计数大于 1500 个细胞/mm3（至少两次观察，间隔最短为 4 周）、多器官受累以及存在组织损伤但无可识别的潜在原因 [1]。HES 中肾脏受累的发生率为 7% 至 36%；然而，由血栓性微血管病 (TMA) 介导的肾脏损伤很少见 [2]。据我们所知，仅报告了两例特发性 HES [3] 和一例骨髓增生变异型 HES [4]。报告的病例中没有一例在治疗后达到正常肾功能。 HES 的肾功能损害病理生理学可以用两种机制来解释：(1) 继发于心脏壁血栓的缺血性肾损伤，由嗜酸性粒细胞对心脏（心内膜和心肌）的细胞毒性介导；(2) 嗜酸性粒细胞对肾脏的直接细胞毒性作用 [2,3,4,5]。我们介绍了一例罕见的特发性 HES 病例，该病例伴有多器官衰竭和肾活检证实的 TMA，在接受 8 周的类固醇治疗后完全缓解。
病例介绍
一名 63 岁的白人男性因 2 周的进行性全身乏力、隐约腹部不适和运动时呼吸困难而入院，需要更频繁地使用吸入器。他过去没有报告过类似症状，并且否认有任何相关的胸痛、咳嗽、排便习惯改变、发烧、发冷、体重减轻、近期旅行、蜱虫叮咬或接触过病人。他的既往病史与 10 年前诊断出的慢性支气管炎有关。他曾是 20 年来每天一包烟的吸烟者。他的家族史与此无关。
患者入院时的生命体征显示血压为 128/84 mmHg，心率为 75 次/分钟，呼吸频率为 18 次/分钟，室内空气中的氧饱和度为 99%，体温为 97.7 °F。体格检查显示患者没有明显的痛苦，并且清醒、警觉，对人、地点和时间有定向力。他的心肺检查显示窦性心动过速和整个肺部弥漫性呼气喘息。患者的腹部检查与左上腹触痛有关，非腹膜炎性压痛。他的神经系统检查显示右上肢无力。他的实验室数据总结在表 1 中。
患者接受类固醇治疗期间的肾功能和嗜酸性粒细胞绝对计数的时间线见图1。
图 1
类固醇治疗后肾功能和绝对嗜酸性粒细胞计数的变化。GFR肾小球滤过率
患者脑部计算机断层扫描 (CT) 未发现异常。脑部磁共振成像 (MRI) 显示左额叶白质和左小脑亚急性梗塞；此外，左放射冠可见进展性亚急性梗塞。胸部 CT 显示弥漫性毛玻璃影，腹部 CT 异常，脾脏楔形低衰减区域与脾梗塞一致。经胸超声心动图显示左心室 (LV) 心尖壁心尖血栓，射血分数降低 (31-35%)。抗凝治疗开始后 7 天进行的心脏 MRI 显示中部至心尖 LV 节段和右心室室间隔侧有弥漫性心内膜下瘢痕。还显示中前隔和心尖隔水肿，符合心内膜心肌纤维化表现。但是，未见壁内血栓。
根据患者表现、实验室数据和影像学检查，初步诊断为 HES。继发性病因检查，包括免疫学检测（表 2）、血液和尿液培养、虫卵和寄生虫以及感染性血清学（表 3），均未发现异常，尿液药物筛查结果为阴性。骨髓活检显示骨髓细胞正常，嗜酸性粒细胞增多占 60-70%，无淋巴增生性疾病或转移性肿瘤的证据。细胞遗传学分析未发现任何异常：断点簇区域-Abelson 鼠白血病病毒致癌基因同源物 1 (BCR-ABL1) 融合、嗜酸性粒细胞增多症相关血小板衍生的生长因子受体 α (PDGFRA)、血小板衍生的生长因子受体 β (PDGFRB)、成纤维细胞生长因子受体 1 (FGFR1)、Janus 激酶 2 (JAK2) 突变和 JAK2 中心粒周围物质 1 (PCM1) 融合均为阴性。
由于溶血的症状（正细胞性急性贫血、乳酸脱氢酶和胆红素升高、裂细胞阳性和相对血小板减少），因此进行了进一步检查。Coombs 试验（直接和间接）结果为阴性。具有血小板反应蛋白 1 型基序 13 的解整合素样和金属蛋白酶 (ADAMTS13) 活性水平大于 50%，流式细胞术测定红细胞上补体调节蛋白 CD59 和 CD55 的表达在正常范围内。
由于患者住院初期估计肾小球滤过率 (GFR) 进一步下降，因此进行了肾活检。肾活检显示肾小球和血管 TMA、间质纤维化和炎症，伴有局部嗜酸性粒细胞（图 1）。未进行嗜酸性粒细胞颗粒主要碱性蛋白 1 (MBP1) 的 IHC 染色。
我们的患者开始每日服用 1 mg/kg 泼尼松，并接受 18 U/kg/小时肝素治疗，活化部分凝血活酶时间目标为 60-100 秒。同时开始使用华法林。一旦患者的国际标准化比率处于治疗范围（2.0-3.0），他就会再接受 48 小时肝素和华法林抗凝治疗。在门诊监测他的嗜酸性粒细胞计数和估计 GFR，并逐渐减少泼尼松剂量。第八周后，患者每日维持 5 mg 泼尼松。
等到肾活检报告出来时，患者的肾功能已开始恢复，因此无需进一步干预。开始使用类固醇治疗后，患者的肺部、心脏、神经系统和腹部症状均得到缓解。5 周后重复超声心动图检查显示左心室射血分数改善至 50-55%。治疗 4 周和 8 周后，嗜酸性粒细胞计数和肾功能完全恢复正常（图 1）。在第 10 周的随访中，患者在密切监测肾脏和心脏并发症的情况下继续表现良好。在 12 个月的随访中，他的嗜酸性粒细胞计数和肾功能继续正常。然而，心脏 MRI 显示持续性心内膜纤维化。
讨论
HES 是一种罕见疾病，其特点是嗜酸性粒细胞过量生成、嗜酸性粒细胞增多症大于 1500/mm3、组织浸润和器官损伤。特发性 HES 需要排除嗜酸性粒细胞增多症的原发性和继发性原因以及淋巴细胞变异性嗜酸性粒细胞增多症 [1]。美国国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划报告称，2001 年至 2005 年期间，骨髓增生性 HES 的年龄调整发病率为每 100,000 人年 0.036 例。特发性 HES 的发病率仍然不清楚 [6]。最常见的症状是虚弱、疲劳、咳嗽和呼吸困难，其次是发烧、皮疹、鼻炎，在极少数情况下会出现血管性水肿 [7]。 HES 的死亡率接近 10%，主要死亡原因是心脏事件，其次是血栓栓塞现象 [8]。
HES 的发病机制由“逐块脱颗粒”或嗜酸性粒细胞活化和分泌颗粒阳离子蛋白（如嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素和 MBP1）以及嗜酸性粒细胞表达的细胞因子（如 RANTES [活化调节，正常 T 表达和分泌] 和白细胞介素 [4,9]）介导。嗜酸性粒细胞颗粒阳离子蛋白能够激活肥大细胞等炎症细胞，从而诱导炎症介质并直接产生组织损伤性细胞毒性。这些多种促炎活动导致内皮损伤、通过激活补体和凝血级联导致血栓形成，以及通过 MBP1 直接刺激血小板和下调血栓调节蛋白 [5,9]。
特发性 HES 中肾脏受累的情况罕见，医学文献中仅报道了少数病例（表 4）[10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21]。TMA 是一种危及生命的全身性微血管闭塞综合征，其特征是突然或逐渐发生的血小板减少、微血管病性溶血性贫血以及肾脏或其他终末器官损害 [22]。它与多种疾病和综合征有关，例如全身感染、癌症、妊娠并发症（例如先兆子痫、子痫、HELLP [溶血、肝酶升高、血小板计数低] 综合征）、自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮、系统性硬化症、抗磷脂综合征）、造血干细胞或器官移植、严重高血压和可卡因诱发的疾病 [22,23]。 Liapiset 等人首次报道了两例与特发性 HES 相关的 TMA 病例，以及第三例与 TMA 相关的骨髓增生性 HES 病例 [3]（表 5）。在 Liapiset 等人描述的病例中，没有一个肾功能完全恢复。相比之下，我们的患者在类固醇和抗凝治疗后恢复得非常好。出院后，他的嗜酸性粒细胞计数保持稳定，肾损伤通过泼尼松得到缓解。
伴有 HES 的 TMA 肾脏损伤机制可能通过两种不同的途径发生：(1) 嗜酸性细胞毒性作用直接作用于肾血管系统和 (2) 因心内膜破裂导致血栓栓塞事件而继发的缺血。随后，内皮损伤和补体级联激活将导致 TMA [1,2,5]。与我们的患者病例和之前报告的病例类似，Spry [10] 报告称，每五名 HES 患者中就有一名出现高血压和一定程度的蛋白尿。然而，所述患者在 HES 病程晚期就诊，很可能是因心源性栓塞而非内在嗜酸性细胞毒性而导致肾脏缺血

扫码免登录支付

本文章为付费文章，是否支付5元后完整阅读？

如果您已购买过该文章，[登录帐号]后即可查看

支付5元