侵袭性巨大催乳素瘤：一例病例报告
抽象的
治疗难治性侵袭性巨型催乳素瘤可能具有挑战性，因为诊断通常很复杂，而且除了多巴胺激动剂、手术和放射疗法之外的治疗方法有限。
一名 21 岁的马来女性，16 岁时首次到我们医院就诊，有 1 年视力下降病史和 2 年闭经病史。她的基线催乳素水平为 255,894 µIU/mL，患有继发性性腺功能低下，垂体磁共振成像显示巨大催乳素瘤（2.8 × 3.2 × 4.2 cm3），延伸至鞍上并压迫视交叉。她最初接受卡麦角林治疗，催乳素水平和肿瘤质量降低，视力改善，月经恢复正常。然而，她的肿瘤复发和高催乳素血症，导致症状复发，需要手术治疗。最终，尽管进行了三次肿瘤减瘤手术并将卡麦角林剂量增加至 1 毫克/天，她的肿瘤仍进展并具有侵袭性特征。经过多学科会议，考虑到放射治疗对患者情况的长期副作用，开始对患者进行替莫唑胺治疗。
该案例强调了早期识别难治性催乳素瘤的重要性，以及采用多学科方法治疗年轻患者侵袭性催乳素瘤的必要性，特别是及时实施替莫唑胺治疗。
背景
催乳素瘤是最常见的垂体肿瘤，占所有功能性垂体腺瘤的 40%。巨型催乳素瘤的定义为大于 4 cm 且分泌的催乳素水平大于 1000 µg/L 的催乳素瘤，这种肿瘤很罕见，仅占催乳素分泌肿瘤的约 1-5% [1]。巨型催乳素瘤由于体积较大，往往会侵入邻近结构，尤其是鞍上窦和海绵窦，从而引起压迫性肿块效应、视力障碍、脑神经麻痹和垂体功能减退。尽管如此，催乳素瘤（包括巨型催乳素瘤）是一种特殊的垂体肿瘤，对多巴胺激动剂 (DA) 反应良好。一项对 13 个病例系列的回顾研究涉及 97 名接受 DA 治疗的巨大催乳素瘤患者，报告称 60% 的催乳素水平恢复正常，83% 的肿瘤大小显著缩小（> 30%），96% 的视野缺损患者的视觉症状得到改善 [2]。
然而，据报道，大约 10% 接受卡麦角林治疗的催乳素瘤对 DA 有耐药性，男性、儿童、青少年、较大肿瘤（大催乳素瘤和巨型催乳素瘤）、侵袭性肿瘤、囊性肿瘤和伴有 MEN1 和 AIP 突变的肿瘤患者的发病率更高 [3]。侵袭性催乳素瘤更为罕见，尽管采用了结合药物、手术和放疗的最佳标准治疗方法，但仍表现出以临床相关的肿瘤生长或多次复发为特征的侵袭性特征 [4]。我们报告了一例罕见的巨大催乳素瘤，该病例表现出继发性 DA 耐药性和侵袭性行为。本病例报告强调了侵袭性催乳素瘤的诊断和 DA 耐药性侵袭性巨型催乳素瘤的治疗挑战，尤其是在治疗方式有限的情况下。
病例介绍
一名 21 岁的马来女性患者，16 岁时首次就诊，有 1 年视力模糊病史和 2 年闭经病史。临床上，她有双颞侧偏盲，视力仅限于数手指。她没有库欣样或肢端肥大症的特征。她的基线催乳素水平为 255,894 µIU/mL，雌二醇水平低（11.62 pg/mL），FSH 正常（6.55 IU/L）。她的游离 T4（18.44 pmol/L）和早晨皮质醇水平（11.52 µg/dL）在正常范围内。垂体 MRI 显示巨大的催乳素瘤（2.8 × 3.2 × 4.2 cm3），伴有鞍上延伸和视交叉受压。卡麦角林的起始剂量为每周 3 次，每次 0.5 毫克。服用卡麦角林后，她的催乳素水平降至 9420 µIU/mL（降低 96%），视力改善（视力；VA：右眼 6/24，左眼 6/18），双颞侧偏盲得到解决。她还报告说月经恢复正常。重复垂体 MRI 检查显示肿瘤大小显著减小（2.1 × 1.7 × 2.9 cm3）。
然而，尽管坚持治疗，她的催乳素血症也从未达到正常。聚乙二醇 (PEG) 沉淀大催乳素血症排除了大催乳素血症，恢复率 99%。治疗 11 个月后，尽管卡麦角林剂量增加至每周 3.5 毫克，她的催乳素仍持续升高（图 1）。重复垂体 MRI 检查显示肿瘤增大（2.5 × 2.5 × 3.4 cm3），肿瘤压迫下丘脑，而视交叉和垂体柄未显影。她除此以外没有症状。由于药物治疗失败，她接受了经蝶窦手术（TSS），术中鞍上前部 30% 的肿瘤无法切除，因为肿瘤很硬并且粘附于下层结构。组织病理学检查 (HPE) 显示非典型垂体腺瘤，染色显示广泛的血管周围和间质纤维化，有丝分裂活动为 8/10 HPF，Ki-67 增殖指数为 4-5%。
图 1
催乳素水平趋势
在密切监测下，尽管卡麦角林剂量为 3.5 毫克/周，她的催乳素仍然升高。她的月经停止，右颞侧偏盲复发，视力恶化。垂体 MRI（图 2）显示肿瘤增大（3.5 × 3.0 × 2.7 cm3），催乳素水平为 114,235 µIU/mL。她接受了第二次 TSS 手术，术后 HPE 染色呈突触素阳性，GFAP、EMA 和 NB84 阴性。有丝分裂活动为 2-3/10 HPF，Ki-67 增殖指数 > 3-4%。术后，她的催乳素降至 24,692 µIU/mL。然而，她仍然闭经，并因出现 TSH 缺乏症（游离 T4 10.83 pmol/L）而开始接受激素替代疗法以及甲状腺素替代疗法。
图 2
第一次经蝶窦手术后进行的术后垂体矢状面和冠状面 T1 加权磁共振成像。磁共振成像显示垂体病变，残留肿块（大小为 3.5 × 3.0 × 2.7 cm3）主要见于右侧鞍上区域（白色箭头）
不幸的是，她的病情继续进展，肿瘤增大（2.6 × 3 × 3.7 cm3），鞍区和鞍上成分较大，并有占位效应（图 3）。尽管每天服用 0.75 毫克卡麦角林，并进一步增加至每天 1 毫克，但她的催乳素水平仍然很高（91,603 µIU/mL）。她的视力障碍恶化，出现双颞侧偏盲和右侧 RAPD。医生决定通过颅脑入路进行第三次手术，以便更好地进入肿瘤的鞍上部分。术中，右上区肿瘤残余延伸至下丘脑和第三脑室底，由于与周围大脑牢固粘附，无法切除。
图 3
第三次减瘤手术前进行的术前矢状面和冠状面 T1 加权磁共振成像垂体。MRI 显示肿瘤增大（2.6 × 3.0 × 3.7 cm3），鞍上成分较大（白色箭头）向胼胝体、侧脑室和第三脑室挤压
术后垂体 MRI 显示垂体肿块较小，尺寸为 2.6 × 2.2 × 3.0 cm3，每天服用 1 毫克卡麦角林后催乳素水平稳定在 45,000 µIU/mL。神经外科、放射科、肿瘤科和内分泌科团队召开了多学科团队会议。考虑到患者年龄小、肿瘤与左侧视神经距离近以及非典型垂体腺瘤对药物和手术治疗的抵抗力（表明肿瘤具有侵袭性），计划对患者进行替莫唑胺 (TMZ) 治疗，并在评估肿瘤对 TMZ 的反应后进行放射治疗。TMZ（每天 220 毫克，每月 5 天）于 2021 年 11 月开始治疗 6 个周期。除了轻微的恶心外，她对 TMZ 治疗的耐受性良好。 TMZ 治疗三个月后，她的催乳素水平略有下降（40,912 µIU/mL），并且她否认有任何头痛或视力模糊，并且月经正常。
讨论
侵袭性催乳素瘤会侵袭周围和远端结构，给治疗带来挑战。我们的病例表现出一系列提示侵袭性临床病程的特征，包括侵袭性巨型催乳素瘤、高 Ki-67 指数、催乳素水平升高，以及尽管接受了大剂量 DA 治疗和多次手术，肿瘤仍复发。虽然巨型催乳素瘤几乎总是侵袭性的，因此治愈率低于非侵袭性腺瘤，复发率高于非侵袭性腺瘤，但大多数巨型催乳素瘤仍对 DA 治疗敏感，即使出现视觉或神经症状，DA 治疗仍是主要治疗方法 [2,5]。从我们的患者身上可以看出，在开始使用卡麦角林后，她的催乳素水平和肿瘤大小反应良好。不幸的是，在患病过程中，她对卡麦角林产生了继发性耐药性，肿瘤继续进展，具有侵袭性特征。
值得注意的是，仅凭肿瘤大小、侵袭性或对 DA 的抵抗力并不等同于肿瘤的侵袭性。即使是“巨大”的巨型催乳素瘤 > 6 cm 且延伸至鞍外，患者也可以通过药物治疗和手术相结合的方式实现生化和临床缓解 [5]。2017 年 WHO 垂体肿瘤分类在识别侵袭性肿瘤时考虑了肿瘤细胞谱系、增殖潜力（有丝分裂计数和 Ki-67 指数）和肿瘤侵袭性。具有放射学侵袭性和高 Ki-67 增殖指数的快速生长垂体瘤被归类为高危垂体瘤；因此，具有这些特征组合的患者应接受深入检查和密切监测。2018 年欧洲内分泌学会 (ESE) 侵袭性垂体瘤和癌管理临床实践指南建议，尽管采用了最佳标准疗法，但对于具有放射学侵袭性和快速生长的肿瘤或临床相关肿瘤生长的患者，应考虑诊断为侵袭性催乳素瘤 [4]。该指南进一步建议，当 Ki-

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