家族性黄斑变性与特定遗传标记的关联：一例病例报告
抽象的
老年性黄斑变性是一种严重的中央视网膜视觉障碍，最近有报道称其与遗传背景有关。本文我们描述了亚洲家族成员中早发老年性黄斑变性的遗传联系。
一名 73 岁的亚洲女性在 50 岁时患上了老年性黄斑变性，她 49 岁的女儿也患上了老年性黄斑变性。由于家族病史和发病早，家庭成员在最近确定的老年性黄斑变性易感基因位点上接受了两个单核苷酸多态性变异（rs10490924 和 rs11200638）的检测。这名 73 岁女性的两个等位基因都是高风险变异（rs10490924 为 T/T，rs11200638 为 A/A），她的两个女儿和一个孙子分别携带风险变异（T 和 A），每个等位基因上各一个。
在一个多名家族成员患有早发性年龄相关性黄斑变性的病例中，我们在年龄相关性黄斑变性易感基因座中发现了两个高风险的单核苷酸多态性变异，提示已知的单核苷酸多态性变异的组合可作为有效的年龄相关性黄斑变性的诊断指标。
介绍
老年性黄斑变性 (AMD) 是一种严重的中央视网膜视觉障碍，在发达国家中很常见 [1,2]。在亚洲患者中，渗出性（湿性）AMD 的发生率高于欧洲晚期 AMD 患者的地图样萎缩性（干性）AMD [3,4]。黄斑周围的脉络膜血管病变会引发异常新生血管，导致严重出血和渗出 [5]。对于大多数没有此类出血的欧洲患者来说，视网膜变薄会伴有视网膜色素上皮萎缩 [5]。
尽管不同类型 AMD 的表型缺陷相似，但 AMD 的发病机制尚不明确。然而，从 AMD 的家族发病率来看，人们怀疑存在遗传背景，因此，已鉴定出干性和湿性 AMD 的 AMD 相关基因 [6–8]。最近的遗传关联研究已成功鉴定出几种与 AMD 风险相关的单核苷酸多态性 (SNP) 变异，这些 SNP 变异是 AMD 类型所特有的，反映了不同种族之间不同的遗传背景。通过对包括独立群体在内的大量 AMD 患者进行全基因组关联研究 (GWAS)，在编码补体因子 H (CFH)、高温需求因子 A1 (HTRA1) 和年龄相关性黄斑病变易感性 2 (ARMS2) 的基因中，以及在干型 [9] 和湿型 AMD [10,11] 的 TNFSF10A-LOC389641 和 REST-C4orf14-POLR2B-IGFBP7 区域中发现了几种 SNP 易感性变异。
年龄在 50 岁以上的患者可确诊为 AMD，但也有一组 AMD 患者是早发性 [1,2]。对于此类患者，假定存在与 AMD 相关的基因位点的遗传性 SNP 变异。我们在此报告一例亚洲家族性 AMD 早发病例，该病例携带两种已知的高风险 SNP 变异（分别为 ARMS2 和 HTRA1 中的 rs10490924 和 rs11200638）[10,11]，提示这两个 SNP 在 AMD 发病中存在遗传关联。
病例介绍
一名 73 岁的亚洲女性 19 年前 (1996 年) 就诊，要求检查她的右眼，因为双眼均患有翼状胬肉，并且她的左眼 23 年前 (1992 年) 在另一家眼科诊所被诊断为患有湿性 AMD；在本病例报告的其余部分中，她被指定为患者 A (PA)。据报道，她在 30 岁左右时出现中央视野模糊。1996 年，她的右眼眼压为 14 mmHg，左眼眼压为 12 mmHg，裂隙灯检查未见两眼角膜或晶状体明显异常。1996 年的荧光血管造影 (FAG) 和 2007 年的右眼眼底检查显示经典的湿性 AMD，伴有脉络膜新生血管、色素沉着过度和网状假性视网膜黄斑硬化症（图 1）。 1992 年，她的最佳矫正视力为右眼 20/25，左眼 20/30，但几年来，这些视力逐渐下降，左眼降至 20/300，2003 年，双眼视力降至 20/400 以下。去年对最近报道的湿性 AMD 易感基因位点 ARMS2 和 HTRA1 进行了 SNP 调查（图 2a）。该患者（PA）的两个 SNP 变异均为高危等位基因：编码区 rs10490924 为 T/T（ARMS2 蛋白中将丙氨酸 69 转化为丝氨酸的突变；A69S），HTRA1 基因启动子 rs11200638 为 A/A（图 2a、b）[10,11]。在 SNP 分析得出这些结果后，PA 的一个女儿（患者 B，PB，49 岁）到我们医院做了 SNP 检查；她也表现出左眼中央视力模糊，并且害怕患上 AMD。她的最佳矫正视力为右眼 20/20，左眼 20/25。右眼眼压为 16 mmHg，左眼眼压为 15 mmHg；裂隙灯检查显示两只眼睛均未出现明显异常。然而，在眼底检查中发现视网膜色素上皮异常，以及网状假性视网膜黄斑硬化，并于 2014 年诊断为经典湿性 AMD（图 1）。为了防止 AMD 进展，2014 年 PB 的左眼接受了抗血管内皮生长因子 (VEGF) 抗体 Eylea（阿柏西普眼用药）。10 个月后，她报告说模糊症状有所改善，左眼最佳矫正视力始终为 20/20。PB 和她 45 岁的妹妹（患者 C；PC）接受了 SNP 调查（图 2b、c）。在两个高危位点均发现了高危变异：rs10490924 为 T，rs11200638 为 A [11,12]。妹妹（PC）和孙子（患者 D；PD）未出现任何与 AMD 相关的视力缺陷表现。
图 1
彩色眼底照片和荧光血管造影。a患者的眼底照片（PA 和 PB 是图 2 中描绘的家庭成员）。PA 的照片拍摄于 2007 年，PB 的照片拍摄于 2014 年。bPA 的荧光血管造影拍摄于 1996 年，PB 的荧光血管造影拍摄于 2014 年。脉络膜新生血管、色素沉着和网状假性视网膜黄斑硬化被视为经典湿性老年性黄斑变性的代表性标志。PA患者 A、PBP患者 B
图 2
对一个老年性黄斑变性家系ARMS2和HTRA1基因周围老年性黄斑变性易感基因位点进行单核苷酸多态性变异分析。a10q26染色体上ARMS2和HTRA1基因的两个单核苷酸多态性变异位点（rs10490924和rs11200638）。b每个家族成员的rs10490924和rs11200638位点的序列电泳图。c10q26染色体上rs10490924和rs11200638位点存在遗传变异的家族谱系。PA患者A、PBP患者B、PC患者C、PD患者D
讨论
AMD 是 50 岁及以上患者中常见的眼部疾病 [1,2]。AMD 的发病和发展方式多种多样，但 AMD 本身通常不会严重到导致完全失明 [1,2]。然而，由于黄斑受损导致中央视力丧失，视野中心变形，威胁到支持正常生活各个方面的视觉能力 [1–4]。
尽管在 AMD 患者中发现了共

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