肉毒杆菌毒素：溶骨性骨病损的新型鉴别诊断
抽象的
肉毒杆菌毒素是由革兰氏阳性厌氧菌肉毒梭菌产生的，由七种抗原亚型（A、B、C、D、E、F 和 G）组成。目前，只有 A 型肉毒杆菌毒素（通常称为“Botox”）被批准用于临床，因为它的临床特性相对安全。A 型肉毒杆菌毒素具有广泛的治疗适应症，包括治疗肌张力障碍、偏头痛、神经性膀胱和大肌肉痉挛性疾病。然而，这种毒素最广为人知的是它在治疗皱纹和面部细纹方面的美容效果。
本文介绍了一位 62 岁的白人女性，她在额肌相应部位注射肉毒杆菌毒素几周后，因额骨孤立性溶骨性病变而接受检查和诊断。该病变表现为一个大而可触及的无痛前额肿块，造成严重的心理困扰。在未发现病变的肿瘤原因并进行组织病理学检查后，我们的研究人员得出结论，最可能的解释是骨溶骨性病变是由于“肉毒杆菌”神经毒素不慎通过目标肌肉注射到下层骨骼皮质而导致的。
我们搜索文献后，未发现任何此类病例。然而，随着这种美容手术越来越受欢迎，我们认为这代表了注射“肉毒杆菌”后孤立性溶骨性病变的一个重要的鉴别诊断。
背景
肉毒杆菌毒素是由革兰氏阳性厌氧菌肉毒梭菌产生的，由七种抗原亚型（A、B、C、D、E、F 和 G）组成 [1]。目前，只有 A 型肉毒杆菌毒素（BTX-A，通常称为“Botox”）被批准用于临床，因为它的临床特性相对安全 [2]。BTX-A 具有广泛的治疗适应症，包括治疗肌张力障碍、偏头痛、神经性膀胱和大肌肉痉挛性疾病 [3]。然而，这种毒素最广为人知的是它在治疗皱纹和面部细纹方面的美容效果。
BTX-A 化学去神经支配术是全球最常见的美容手术之一 [4]。目前，澳大利亚人每年在这些美容注射上的花费估计超过 3 亿澳元 [5]。2002 年，FDA 批准使用 BTX-A 进行美容，特别用于“暂时改善成年患者与皱眉肌和/或降眉间肌活动相关的中度至重度眉间纹的外观” [6]。该手术耐受性良好，安全范围广 [7]。但是，与任何医疗程序一样，临床医生需要注意麻痹神经毒素注射可能产生的并发症和不良反应。
我们介绍一个 62 岁白人女性的病例，她在前额注射肉毒杆菌毒素几周后，注射部位出现了一个隆起的肿块。临床检查发现，她的前额上有一个孤立的硬块。影像学检查显示，肿块与额骨的潜在溶骨性病变有关，而 BTX-A 注射不慎通过额肌进入下层骨骼皮质，导致了溶骨性病变。动物研究表明，肌肉麻痹与下层骨骼的骨矿物质密度降低有关，因为据推测肌肉力量减弱会诱发骨破骨过程并破坏骨稳态 [8]。虽然很难明确归因于因果关系，但此案例提供了重要信息，表明注射 BTX-A 神经毒素可能存在额外的重大风险。
病例介绍
一名 62 岁的白人女性，右额骨上有一个圆形、无痛、固定、坚硬的肿块，已持续 6 周，她去全科医生处就诊。她的既往病史包括高血压，以雷米普利治疗，曾因胆囊炎行胆囊切除术。她没有严重的精神健康史。经检查，她精神抖擞，定向力正常，生命体征正常，除肿块外，临床检查无异常。值得注意的是，在出现肿块之前，她没有器官肿大或淋巴结肿大，其他情况都很好。6 周前，该女性面部注射了 42 单位的 A 型肉毒杆菌毒素 (Xeoman©)，以减少额头皱纹和眉间纹，注射后出现短期疼痛。注射是由一名美容医生进行的，该医生未完成外科培训，也不是任何正式的澳大利亚医学奖学金或大学培训项目的认证成员。肿块正好位于注射神经毒素的部位。这是她第一次接受美容注射。她之前没有在该部位受过其他创伤，近期也没有摔倒过。
她的全科医生为她安排了非造影脑部计算机断层扫描 (CT)，结果显示右额骨内有一个 2 × 1 cm2 大小的溶骨性缺损，上面有轻度软组织肿胀。垂体窝内还发现了一个 1 厘米的高密度病变。未检测到其他异常。溶骨性病变本身疑似转移性沉积物。随后的骨扫描证实右额骨内存在溶骨性病变，且活动性明显增强。当时的疑似诊断是与多发性骨髓瘤相关的浆细胞瘤或来自远处原发性恶性肿瘤的转移。
随后，患者被转诊至肿瘤科医生处接受进一步评估。她接受了骨扫描、乳房 X 光检查和实验室检查，包括全血检查、肾功能和肝功能研究、甲状腺研究、激素测定（FSH、LH 和催乳素）、人类生长激素和促肾上腺皮质激素水平。所有这些都在正常范围内。她的肿瘤标志物（CEA、CA125 和 CA 19-9）也在正常范围内。血清蛋白电泳未发现多发性骨髓瘤的证据。患者没有其他重大病史，也没有服用任何药物。
随后，她接受了 MRI 扫描，如图 1 所示，扫描结果显示轻微的慢性深部白质缺血性改变，没有轴内肿块病变或软脑膜增强。在右额骨中发现一个 1.5 厘米的软组织肿块，前部皮质可能有断裂。没有硬膜外肿块，内板保留。这种表现被认为是异常的，但不具有特异性。此外，在右侧鞍上池中发现一个 0.9 厘米的非增强高强度病变。这种表现最符合 Rathke 囊肿，被认为与溶骨性病变无关。
图 1
头部磁共振成像。a轴向 T2 和 b矢状面液体衰减反转恢复图像。两幅图像均显示右额骨中有一个椭圆形 1.5 厘米边界清晰的颅内病变，病变上方颅骨外板有裂口。箭头表示磁共振成像上可见的溶骨性病变
我们的患者的图像未显示任何已知的良性溶骨性颅骨病变的特征。蛛网膜肉芽肿在 CT 上可能表现为边界清晰的圆形病变，突入颅骨；表皮样囊肿往往表现为伴有钙化的无增强低密度局灶性病变 [9,10]，而骨内血管瘤通常以扩张性病变为特征，病变边缘薄，病变内有从共同中心向外辐射的针状体 [9,11]。嗜酸性肉芽肿（一种良性的朗格汉斯细胞组织细胞增生症）通常含有一小块无血管骨的死骨，在 MRI 上呈现“靶心”状，并伴有局部疼痛、轻微外周嗜酸性粒细胞增多和发热 [12]。动脉瘤性骨囊肿通常位于长骨骨骺，常表现为破骨细胞样多核巨细胞（表达核 κ B 受体激活剂）或肿瘤基质细胞（表达核因子 κ-Β 受体激活剂 (RANK) 配体）[13,14]。
在超声引导下对病变进行了活检。细针抽吸物产生了 8 ml 的血性液体。在光学显微镜下，抽吸物含有血液、蛋白质物质、中性粒细胞数量略有增加以及一些淋巴细胞。没有浆细胞或恶性肿瘤的细胞学证据。在组织病理学上，来自核心活检的切片显示反应性骨与小梁间纤维化和小血管增生有关。有一个扩张的血管含有纤维蛋白血栓，并且可以看到小条骨骼肌纤维，如图 2 所示。没有检测到恶性肿瘤的证据。她的肿瘤医生在每周的多学科会议上介绍了她的病例，并与专科病理学家、放射科医生、骨科医生、整形外科医生以及医学和放射肿瘤学家进行了讨论。结论是，溶骨性病变是良性的，可能与 6 周前注射肉毒杆菌有关。
图 2
核心活检的苏木精和伊红染色切片显示反应性骨，具有小梁间纤维化和小血管增生。有一个扩张的血管，其中含有纤维蛋白血栓和小条骨骼肌纤维。放大倍数×200，比例尺 100 μm。箭头表示磁共振成像上可见的溶骨性病变
不幸的是，许多整形外科医生和骨科医生都告诉她，没有哪种手术或美容程序可以产生良好的美容效果来改善肿块的外观。她被告知不需要进一步的随访，也不需要任何后续影像学检查。一年后，她的全科医生给她复查时发现，病变仍然存在，且几乎没有改善，这给她带来了极大的痛苦。她曾尝试过超声引导下的类固醇注射和针灸来改善肿块的外观，但没有明显的效果。她被转介给心理学家，以获得持续的心理支持。
讨论与结论
据我们所知，这是首次报道出现严重的骨溶解性病变，其原因可能是“肉毒杆菌”神经毒素不慎通过预定目标肌肉注射到骨下层皮质。我们认为有许多临床因素支持这一结论。我们的患者临床表现良好，没有原发性或继发性恶性疾病的证据。病变位于之前注射部位的确切位置，MRI 显示前部皮质可能断裂——可能是由于针头不慎穿过额肌插入骨

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