持续输注苯海拉明和伊马替尼治疗 KIT-D816V 阴性肥大细胞活化综合征：病例报告
抽象的
我们提供了第一份完整的病例报告，报告了使用持续输注苯海拉明治疗肥大细胞活化综合征，结果改善了过敏反应并减少了住院率。此外，患者在没有 KIT-D816V 突变的情况下接受了伊马替尼治疗，这进一步改善了生活质量。目前，我们正试图让这名患者戒掉苯海拉明；如果成功，这一尝试将成为第一例报告病例。
一名 18 岁的白人女孩因肥大细胞活化综合征发作而就诊，并接受了肾上腺素和类固醇治疗。她之前多次治疗均失败，每周发作两到三次，生活质量受到影响。她开始接受持续苯海拉明输注和伊马替尼治疗，这导致住院次数减少，生活质量明显改善。
对于严重肥大细胞活化综合征患者，在间歇性抗组胺药治疗失败后，持续输注苯海拉明可带来良好的治疗效果。当患者特别容易发生过敏反应和/或重症监护病房外没有处理过敏反应所需的资源时，在重症监护环境中开始持续输注苯海拉明可能会有所帮助。此外，伊马替尼对因其他未知突变导致的 KIT-D816V 阴性肥大细胞疾病也有益处。
背景
肥大细胞活化综合征 (MCAS) 的特征是肥大细胞活化症状反复发作，同时伴有肥大细胞介质释放的客观证据。临床特征包括潮红、瘙痒、腹痛、腹泻、低血压、晕厥和肌肉骨骼疼痛。治疗方案包括 H1 和 H2 抗组胺药、多塞平、色甘酸和抗白三烯药物。难治性疾病的治疗方案主要基于观察性研究和病例报告。需要更多来自更大规模随机对照试验的指导，但在没有这种指导的情况下，临床医生会结合现有数据和临床专业知识，以患者的最佳利益为出发点。最近，奥马珠单抗在病例报告中显示出一定疗效。维持性类固醇可用于难治性病例，但会导致多种副作用。我们首次完整报告了一例使用持续苯海拉明输注 (CDI) 治疗的 MCAS 病例，该病例导致过敏反应改善，住院率降低。此外，我们的患者在没有 KIT-D816V 突变的情况下接受了伊马替尼治疗，这进一步改善了她的生活质量。目前，我们正试图让她戒掉苯海拉明；如果成功，这将是第一例报告的病例。
病例介绍
一名 18 岁的白人女孩，曾患 MCAS 病史，表现为潮红、腹泻和低血压。基线时，她的面部和腹部有慢性肿胀。最初使用肾上腺素和类固醇稳定了她的病情。她之前曾多次出现过敏反应，每周至少两次，因此她在我们的急诊室接受了评估，并根据她就诊的频率按照标准方案进行了治疗。
15 岁时，她出现明显的哮喘症状，免疫球蛋白 E (IgE) 水平略有升高。之前的皮肤测试导致呕吐、脱水和住院治疗。在接受食物激发试验后，她被诊断为食物蛋白诱发的小肠结肠炎，并对鸡蛋有严重的过敏反应。骨髓活检结果不确定，没有肥大细胞增多症和 KIT-D816V 突变的证据。她的血清类胰蛋白酶水平在发作期间正常，在发作期间升高至 26.5 ng/ml。她的血浆前列腺素-D2 和 24 小时尿液 11 β 前列腺素-F2 水平在发作期间显着升高。C1 酯酶抑制剂测试呈阴性。
她之前接受过类固醇、多种 H1 和 H2 抗组胺药（苯海拉明 300 毫克/天、氯雷他定 10 毫克/天、西替利嗪 10 毫克/天、非索非那定 120 毫克/天、法莫替丁 80 毫克/天）、奥马珠单抗（一次性剂量 300 毫克）和抑制 IgE 与肥大细胞结合的单克隆抗体治疗，不幸的是，这也导致了过敏反应。为了强调情况的严重性，她发生了严重的过敏反应，导致心脏骤停，但成功抢救。
有趣的是，明尼苏达大学根据正在进行的研究推荐使用 CDI，该研究已显示出一定疗效。她被送入我们的重症监护病房 (ICU)，开始以 5 毫克/小时的速度输注苯海拉明。然后，输注量每 2 小时增加 2 毫克，目标为 15 毫克/小时。这种方法使发作频率降低到每月一到两次，这让患者感觉像是一个奇迹。根据正在进行的研究，我们开始以每天一次 100 毫克的剂量使用伊马替尼，并逐渐增加到每天一次 400 毫克，因为有证据表明这种治疗对 KIT-D816V 突变阴性的患者有效。这种方法使发作间隔进一步增加到每 2 到 3 个月一次。因此，我们的患者可以在发作前享受数月的治疗，这对该患者来说是一个全新的情况。
讨论
MCAS 是一种特发性肥大细胞疾病，由于尚未建立预测有效疗法的生物标记，因此难以治疗。许多治疗方法已被证明对各种患者都有帮助，但在缺乏预测性生物标记的情况下进行治疗需要耐心、坚持不懈，患者和医生在逐步进行治疗试验时采取有条不紊的方法，直到找到明显有帮助的治疗方法。苯海拉明一直以静脉推注的方式给药，最近才有报道称其可用于 MCAS 的输注。我们介绍了这种治疗成功的一个案例，其未来结果令人鼓舞。
肥大细胞于 1863 年被发现，1949 年首次描述了伴随皮肤病的全身器官受累 [1]。肥大细胞活化疾病 (MCAD) 包括全身性肥大细胞疾病的全部范围，可与骨髓增生性综合征 [2]、骨髓增生异常综合征 [2]、急性髓系白血病 [3] 或肥大细胞白血病 [4] 同时出现。肥大细胞释放介质，如组胺、白三烯、蛋白酶或肝素，导致疾病严重程度范围广泛，从缓慢到危及生命 [5]。症状包括瘙痒、荨麻疹、支气管收缩、腹痛、腹泻、复发性晕厥、潮红和过敏反应 [5]。肥大细胞增多症的诊​​断通常需要组织样本和组织学检查，但 MCAS 的诊断通常基于血液和尿液的生化评估，以寻找肥大细胞相对特异的介质水平升高 [6]。系统性肥大细胞增多症主要通过骨髓活检来诊断，以寻找多灶性、致密且边界清晰的浸润 [7]。血清类胰蛋白酶水平是 MCAS 的特异性检测；在存在相关症状的情况下，该水平升高到 15 ng/ml（正常上限）以上对诊断非常有帮助 [8]。大多数但并非所有成人发病的系统性肥大细胞增多症病例都存在密码子 816 的 c-Kit（功能获得）突变 [9]。CD117 是一种正常的肥大细胞表面蛋白，而 CD2 和 CD25 仅存在于异常肥大细胞的表面。这些标志物可通过多色流式细胞术或免疫组织化学染色技术来识别 [10]。
MCAS 的定义包括一系列临床症状，这些症状可归因于病理性肥大细胞活性增加、肥大细胞局部或弥漫性增多、>25% 的骨髓肥大细胞呈异常梭形、CD2 +/− CD25 表达、检测到基因变化、血液中存在类胰蛋白酶、尿液中存在 N-甲基组胺、血液中存在肝素以及对肥大细胞抑制剂的症状反应。这三种因素的组合可确诊。由于该疾病罕见且缺乏针对 MCAS 的试验，治疗主要来自轶事数据或针对系统性肥大细胞增多症进行的非常小规模的临床试验。由于该疾病的遗传根源，无法治愈，治疗方案主要针对症状管理 [11]。
第一步是确定并避免患者的特定诱因。由于该疾病的过敏性质，长期以来，抗组胺药 H1 和 H2 阻滞剂（单独或联合使用）一直用于 MCAS 的初始治疗 [12]。类固醇也有帮助，可减少受累器官中的肥大细胞数量 [13]。在皮质类固醇中添加干扰素-α可进一步改善症状，尽管这种改善显然是以严重的副作用为代价的，例如骨髓抑制和抑郁 [14]。为了避免类固醇的副作用，应考虑使用类固醇减量剂（例如硫唑嘌呤）或其他免疫抑制疗法（例如环孢菌素和甲氨蝶呤）[15]。
如果 MCAS 导致过敏反应，则可能危及生命，需要采取替代措施，例如毒液免疫疗法 [16]。患者应始终随身携带 EpiPen（肾上腺素自动注射器），以备不时之需。我们的患者对上述大多数药物均无效。
最近，奥马珠单抗作为一种实验药物在四名患者身上进行了测试，临床反应良好。两名患者完全反应，一名患者病情缓慢好转，一名患者对药物本身有过敏反应 [17]。不幸的是，我们的患者对这种药物有过敏反应，这进一步限制了她的选择。这些患者往往对许多药物过敏，尤其是赋形剂，如填充剂、粘合剂和防腐剂。
明尼苏达大学研究了 10 名症状频率极高的患者，并对他们进行了 CDI 治疗，结果症状明显改善，发作频率下降 [18]。苯海拉明的半衰期为 1 小时，间歇性给药会导致药物浓度降至亚治疗水平，从而导致再次发作。推荐剂量为 10 至 14.5 毫克/小时。当患者特别容易发生过敏反应和/或重症监护病房 (ICU) 外没有管理过敏反应所需的资源时，在重症监护环境中启动 CDI 可能是一种有用的方法。我们在 ICU 密切观察了我们的患者 4 天。我们以 5 毫克/小时的剂量开始使用苯海拉明，然后缓慢增加剂量以达到她的目标剂量，即 15 毫克/小时。由于疾病本身的原因，她在住院期间多次出现皮肤荨麻疹、腹部绞痛和呼吸困难。她还出现了恶心和呕吐的症状，这可能是由于 CDI 制剂中的赋形剂（防腐剂）引起的。苯海拉明很可能有助于控制功能失调的肥大细胞，而一些赋形剂同时加剧了功能失调的肥大细胞。成功缓解后，她出院回家。这种技术的局限性在于需要 24/7 全天候连接泵，但对于每天与生命作斗争、在医院度过的时间比在家度过的时间更多的患者来说，这种治疗是一种礼物。应该使用共享决策技术来解决这个问题。
一项小型临床试验研究了伊马替尼治疗肥大细胞增多症的效果，该试验有 14 名患者参与，结果证明是成功的。该试验包括携带 KIT-D816V 突变、FIP1L1-PDGFR-α 重排基因的患者，以及无突变的患者。大多数患者对该药

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