依诺肝素和重组活化因子 VIIa 控制 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征的弥漫性血管内凝血：病例报告
抽象的
血管畸形与凝血病有关，尤其是在止血困难时。
我们介绍一名患有 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征的 11 岁西班牙裔女孩的病例，她在接受小手术后出现弥漫性血管内凝血，通过输血和依诺肝素治疗持续的消耗性凝血病，病情得以控制。然而，患者出现了菌血症和肝损伤，导致严重出血。据我们所知，我们在此报告了首例已知的使用重组凝血因子 VIIa 控制 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征患者急性出血的病例。
该病例说明了依诺肝素维持治疗以抑制持续的消耗性凝血病的概念，以及使用重组凝血因子 VIIa 来控制其可能致命的严重出血事件的概念。
介绍
血管畸形与凝血病有关，尤其是对于面临手术压力的患者 [1,2]。此前与该病相关的一个主要问题是诊断分类不准确，因为许多此类血管异常需要不同的治疗方法 [3,4]。与出血相关的血管异常主要分为两类。一类包括因细胞增殖而继发的血管异常，如以血小板滞留为主的卡萨巴赫-梅里特综合征 (KMS)，而另一类包括病因基于血管床扭曲的血管异常，这会导致凝血因子持续激活并随后消耗 [4,5]。
同时，Klippel-Trenaunay 综合征是涉及一个或多个肢体的葡萄酒色斑、静脉曲张和骨或软组织肥大三联征。当与动静脉畸形合并时，该综合征发展为 Klippel-Trenaunay-Weber 综合征 (KTWS)，这种疾病可能与 KMS 和消耗性凝血病有关 [6,7]。
病例介绍
一名 11 岁的西班牙裔女孩，之前被诊断患有 KTWS，下肢有大量血管异常，在切除毛细血管瓣膜瘤三天后从外院转院。体格检查和计算机断层扫描 (CT) 扫描证实了 KTWS 的存在，因为该检查显示弥漫性血管瘤、静脉曲张和动静脉畸形涉及骨盆和双下肢的软组织，导致双下肢肥大，主要是右肢。
术后伤口大量出血，术后 5 小时内出血量估计为 14.7 ml/kg。随后出现弥漫性血管内凝血 (DIC)，D-二聚体升高，纤维蛋白原水平低（95 mg/dl）。术后一天患者输注 15 ml/kg 浓缩红细胞。术后 13 天最终止血。但由于持续存在 DIC，需要每日输注浓缩红细胞、血小板、冷沉淀和新鲜冰冻血浆。
按照 Mazoyeret al.[4] 设定的标准，我们认为是静脉畸形导致的消耗性凝血病。因此，在第 29 天开始使用低分子量肝素 (LMWH)（依诺肝素，1 mg/kg，每日一次）治疗。出血突然减少，因此不再需要输血制品（图 1）。出血得到控制，直到术后 38 天患者出现发热和菌血症。
图 1
术后血小板计数、纤维蛋白原水平和冷沉淀输注。黑色箭头表示开始使用低分子量肝素（黑色条）。白色箭头 #1 表示菌血症的开始，白色箭头 #2 表示胆囊造口引流术放置，随后出现肝脏裂伤。深灰色条表示氨基卡泊酸给药间隔。浅灰色条表示重组活化因子 VII 的给药开始（箭头 #2）和持续时间，而白色条表示未分级肝素给药的持续时间。
患者因杨氏柠檬酸杆菌及粪肠球菌引起菌血症，术后 40 天再次发生 DIC 并再次出血，每日补血量高达 53 ml/kg。停用依诺肝素，给予氨基己酸（100 mg/kg）以限制纤溶，次日出血消退。急性出血停止后，患者在恢复依诺肝素治疗下血细胞计数改善，直至第 52 天患者不再需要输血制品。
同时，患者在初次血管瘤手术后第 53 天出现胆汁淤积，需要进行胆囊造口引流。两天后，患者的血红蛋白急剧下降，出现大量腹水。这导致患者膈肌抬高和呼吸窘迫，需要插管。探查性剖腹手术显示包膜下撕裂和血肿。暂停使用依诺肝素，同时给患者输血多次，使用氨基己酸，并首次使用重组活化因子 VII（rFVIIa，NovoSeven®，Novo Nordisk，丹麦，每 2 小时 30 μg/kg）。rFVIIa 持续使用 12 天，然后在另外 15 天内逐渐减少用量。随后，肝裂伤出血消退。
患者于第 79 天停止使用 rFVIIa，于第 88 天停止使用氨基己酸。虽然重新考虑了依诺肝素维持治疗，但由于其半衰期长且存在因肝裂伤而导致复发性出血的风险，因此未开始使用。患者在固定不动的情况下给予普通肝素（70 单位/千克，皮下，每日一次）。她康复并于第 112 天出院。出院后重新开始使用依诺肝素（1 毫克/千克），并持续使用六个月。在一年的随访中，持续存在局部血管内凝血的证据，D-二聚体升高（6.4 至 5.5 μg/ml）和纤维蛋白原水平降低（116 至 227 毫克/分升）。患者仍以依诺肝素（1 毫克/千克）作为唯一药物，上学，包括体育课（限制接触性运动）、走动和接受物理治疗。
讨论
所呈现的病例展示了 KTWS 术后出血治疗的几个要点。尽管术后并发症和静脉曲张复发，但考虑到疼痛程度和不纠正可能出现的止血并发症，血管手术仍然是 KTWS 治疗中不可或缺的一部分 [8]。在进行手术时，我们努力避免出血并发症。Terada 等人成功地应用了单乙醇胺油酸酯内镜硬化疗法来预防出血 [9]。在最近的 KTS 综述中，Gloviczki 和 Driscoll 强调了术前进行适当成像、使用术中止血带降低出血风险的重要性，以及除了术中止血程序外，多学科方法的重要性 [10]。
一旦出现出血并发症，确定导致止血失衡的病理生理机制至关重要，即是否存在像KMS那样的血小板聚集，而不是持续的局部血管内凝血，消耗凝血因子，导致解剖结构内形成凝血酶和纤维蛋白，从而减慢或扭曲血流。
虽然已知 KMS 对类固醇和抗增殖药物有反应 [11]，但这些药物对消耗性凝血病相关的静脉畸形没有已知效果 [4]。在我们的患者中，止血的最佳方法是通过弹力袜和 LMWH 预防局部血栓形成。然而，这些仅在没有其他强效促血栓刺激（如脓毒症或创伤）的情况下才有效。我们的患者在受到感染和肝裂伤的挑战时，尽管接受了依诺肝素治疗，但仍发生了 DIC，因此需要积极更换细胞和可溶性血液成分以维持止血。由于单独使用依诺肝素无法预防 DIC，因此给予氨基己酸和 rFVII 以暂时将平衡从抗凝剂转移到促凝剂环境。
偶尔，KTWS 患者会接受抗纤溶药物治疗。Poonet 等人给一名患有血管畸形和血小板滞留综合征的 KTWS 患者注射了氨基己酸 [12]。Katarsoset 等人给一名患有严重内脏出血的 KTWS 成年患者注射了氨甲环酸，并取得了成功 [13]。然而，此前尚未有使用 rFVIIa 治疗 KTWS 的报道。我们推测，rFVIIa 成功控制了我们患者的出血，因为基线局部血管内凝血发展为 DIC，从而消耗了凝血因子。LMWH 无法阻止凝血因子的消耗，而凝血因子的消耗是 KTWS 的病理特征 [4]。尽管 KTWS 的主要血液学问题是促凝状态 [14]，但一旦消耗过度，就会转变为抗凝状态

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