由铜绿假单胞菌和烟曲霉引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 相关脑脓肿：两例病例及文献综述
抽象的
2019 冠状病毒病患者常见细菌和真菌重复感染。
我们报告了两例 2019 年冠状病毒疾病后患者中第一例由铜绿假单胞菌引起的脑和髓内脓肿以及一例由烟曲霉引起的罕见脑脓肿病例。第一例患者是 34 岁的伊朗女性，表现为左上肢无力、头痛和下肢感觉异常。她有未确诊的糖尿病病史，并接受过皮质类固醇治疗。第二例患者是 45 岁的伊朗男性，表现为右侧无力，有重症监护病房入院史。尽管接受了适当的药物治疗，但两名患者均去世了。
2019 冠状病毒病及其治疗引起的免疫失调可能使患者（尤其是免疫抑制患者）易患中枢神经系统中不常见和机会性病原体的细菌和真菌感染。对于任何出现神经系统症状且影像学显示脑脓肿证据的 2019 冠状病毒病患者，无论鼻窦是否受累，都应将铜绿假单胞菌和烟曲霉视为脑感染的潜在原因。这些患者应尽快开始适当的抗菌治疗，因为诊断或治疗的任何延迟都可能导致不良后果。
介绍
截至 2022 年 4 月 23 日，由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 大流行已影响超过 5.05 亿人，并在全球造成 620 万人死亡 [1]。在呼吸道病毒感染中，细菌和真菌二重感染的报道越来越多，并且与发病率和死亡率的增加有关 [2,3,4]。
越来越多的证据表明，COVID-19 患者中细菌重复感染的数量正在上升 [5,6]。先前的研究表明，COVID-19 引起的上皮损伤和免疫失调可促进细菌的粘附和侵袭 [3,7]。从 COVID-19 患者中分离出了克雷伯氏菌属、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、大肠杆菌、肠杆菌属、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌 [8,9]。
铜绿假单胞菌（P. aeruginosa）是一种革兰氏阴性菌，常引起免疫功能低下患者和结构性肺病患者的院内感染 [10]。生物膜的产生会导致更高的抗菌素耐药性，并允许铜绿假单胞菌在宿主体内慢性定植 [11]。在 COVID-19 患者的鼻腔中发现了铜绿假单胞菌的丰度增加，这与病毒 RNA 载量呈正相关 [12]。在 COVID-19 患者的气管插管分泌物和血培养中也分离出了铜绿假单胞菌 [9]。在本文中，我们报告了第一例由铜绿假单胞菌引起的 COVID-19 相关脑脓肿病例。
在 COVID-19 患者中，已广泛报道出现真菌合并感染，包括曲霉病、毛霉菌病、念珠菌病、组织胞浆菌病和隐球菌病。这些感染涉及不同的器官，例如肺、心脏和脑 [4,13]。提示的使 COVID-19 患者易患侵袭性真菌感染的因素包括免疫失调、淋巴细胞减少、炎症状态、使用皮质类固醇、插管和机械通气、使用广谱抗生素和留置导管 [14,15]。已知曲霉菌可在免疫功能低下的患者中引起侵袭性和危及生命的感染 [16]。COVID-19 患者中最常见的曲霉菌感染是 COVID-19 相关肺曲霉病 (CAPA) [17,18]。一项回顾性研究表明，重症监护病房 (ICU) 收治的 COVID-19 患者中 CAPA 的发病率为 15.1%，并且与死亡率增加有关。皮质类固醇和免疫抑制剂使这些患者患上曲霉病的风险最高 [19]。少数研究还报道了 COVID-19 患者出现肺外曲霉病的病例 [20,21]。在本文中，我们报告了一例由烟曲霉引起的 COVID-19 后脑脓肿病例。
病例介绍1
一名 34 岁的伊朗女性因左上肢进行性无力（10 天前因腕关节下垂开始）和严重、剧烈、非搏动性头痛并伴有头晕，持续 3-4 小时，持续 2 天而来至我院。她还提到在就诊前 2 周出现下肢感觉异常。她就诊前一个月有 COVID-19 感染史，在家中接受瑞德西韦和皮质类固醇注射治疗，随后口服泼尼松龙。她自诉没有发烧、呕吐或癫痫发作，也没有外伤或注射毒品史。神经系统检查显示，该女性无发热，定向力正常，左上肢运动力下降（近端 3/5 和远端 1/5），T4 双侧感觉水平，左侧向上跖反射和轻度共济失调步态。
初步实验室结果显示白细胞计数正常（8500/µl，正常值 4000-10,000），血小板减少（97,000/µl，正常值 140,000-440,000），氨基转移酶升高（ALT 171 IU/l，正常值 5-40 和 AST 113 IU/l，正常值 5-40），乳酸脱氢酶升高（LDH 524 U/l，正常值 225-500），空腹血糖升高（FBS 201 mg/dl，正常值 70-100），糖化血红蛋白升高（7.4%，正常值 3-6），红细胞沉降率正常（ESR < 16 mm/h，正常值 < 20）和 C 反应蛋白正常（CRP < 6 mg/l，正常值 < 6）。
头部 CT 扫描显示右额叶（10 × 12 mm）、左额叶（10 × 10 mm）和右顶叶（23 × 28 mm）有多发圆形低密度病变，边缘强化，周围血管源性水肿，提示有多发性脑脓肿。鼻旁窦正常。头部磁共振成像（MRI）也显示双侧大脑半球有多发环状增强圆形病变，周围水肿，中央扩散受限，符合脑脓肿诊断。脓肿内部有小灶，由血液产物和出血引起。颈部 MRI 显示 C2-3 水平轴内肿块，周围强化，周围水肿，提示有脓肿形成（图 1A、B）。胸部 CT 扫描显示多叶周围毛玻璃影，有利于解决 COVID-19 感染。由于氨基转移酶升高而进行的腹部超声检查显示肝脏实质回声增强，提示 1 级脂肪肝疾病，右肾有一个 5 毫米的圆形病变，提示血管平滑肌脂肪瘤。
图 1
铜绿假单胞菌脑脓肿患者（病例 1）的脑磁共振成像 (MRI) 和脑计算机断层扫描 (CT)。A 左上肢无力出现（腕部下垂）后 1 周、入院前进行的脑部非造影 MRI 显示，T2 液体衰减反转恢复 (FLAIR) 序列中存在多个圆形脑病变，信号呈高信号，弥散加权成像 (DWI) 和表观弥散系数 (ADC) 序列中存在弥散受限。右顶叶和右小脑的病变最大。在左侧最后一个平面，颈椎 (C/S) 的正中矢状短 tau 反转恢复 (STIR) MRI，颈髓有纵向信号变化。B 腕部下垂 2 周后进行的脑部增强 MRI 显示，A 部分所示的所有病变均扩大，所有病变在增强 T1 MRI 中均呈规则环状增强，与脓肿相符。请注意病变周围相当大的血管源性水肿以及几乎所有病变的圆形扩散限制，有利于脓液积聚。颈髓的纵向水肿在 STIR 中也扩大，增强 T1 MRI 中有小的环状增强。C 腕部下垂 4 周后和入院 2 周后患者出现右侧偏瘫。脑 CT 上左侧丘脑有一个圆形高密度血肿，与 FLAIR 中的高信号圆形病变和 DWI 和 ADC（低 B 值下的开花伪影）中的低信号相对应，伴有外周血管源性水肿。如果仔细观察 B 部分，有一个非常小的高信号病变，在这个位置有微弱的环状增强，这有利于左侧丘脑小脓肿的出血。与 B 部分相比，所有其他脓肿的尺寸也增大了。DMRI 是在腕部下垂 5 周后进行的，即患者死亡前几天。所有脓肿均已扩大，右侧顶叶和颈髓脓肿中仍有脓液，一周前已通过手术引流
经验性治疗以万古霉素、头孢曲松、甲硝唑、复方新诺明和脂质体两性霉素 B 开始。血培养、痰涂片和结核病培养、风湿病学检查、病毒性肝炎检查、HIV 抗体和 COVID-19 聚合酶链反应 (PCR) 检测结果均为阴性。弓形虫血清学结果 (IgM 和 IgG) 为阳性。入院两周后，患者突然出现头痛加重、构音障碍、面部不对称和右侧无力。反复进行脑部 CT 扫描和 MRI 检查显示先前病变的数量和大小增加，左侧丘脑出现新的脓肿，并伴有继发性出血（图 1C）。停用头孢曲松和甲硝唑，并在抗生素方案中添加美罗培南。
患者被安排接受立体定向活检和顶叶脑脓肿和颈髓内脓肿引流术。脓肿引流液被送去进行微生物学评估，结果显示有中等数量的多形核 (PMN) 细胞，但没有生物体。尽管进行了适当的药物治疗，患者的神经系统症状并未改善，并且变得越来越嗜睡。入院一个月后，患者心脏骤停，无法复苏。在她去世前几天进行的脑部 MRI 显示，先前病变的面积增大，并且右顶叶和颈椎引流脓肿中再次出现脓液（图 1D）。
最终，脑脓肿液的 PCR 检测显示，铜绿假单胞菌是导致患者病情的罪魁祸首。
病例介绍2
一名 45 岁的伊朗男子因一周前开始出现嗜睡和右侧无力而到我们医院就诊。他还报告了持续 5 分钟的意识丧失，据目击者称，没有伴有抽搐或凝视，患者在 30 分钟后恢复意识。他没有报告任何头痛、头晕、发烧或头部外伤史。3 个月前他有 COVID-19 病史，并发胸腔积液和气胸，导致 ICU 入院。他在出现这些症状前 3 周从之前的医院出院。除上述疾病外，他的既往病史包括缺血性心脏病，7 年前他因此接受了冠状动脉搭桥术 (CABG)。他目前正在服用的药物包括阿司匹林和美托洛尔。
体格检查发现，该男子体温正常，目光接触正常，但言语交流受限，仅能服从多次重复后的两步口头指令。他的右上肢和下肢运动强度均下降（4/5），并且有右侧向上跖反射。由于全身无力，他无法行走。
初步实验室结果显示白细胞增多（17,600 / µl，正常值 4000-10000），贫血（11.4 g/dl，正常值 14-18），血小板减少（108,000 / µl，正常值 140,000-440,000），低钠血症（125 mEq/l，正常值 136-145），红细胞沉降率增加（ESR 36 mm/小时，正常值 < 20）和 C 反应蛋白正常（CRP < 6 mg/l，正常值 < 6）。
脑部 MRI 显示双侧脑半球皮层下和深部白质多发高信号病变，周围明显强化，提示脑脓肿。鼻旁窦黏膜增厚，提示慢性鼻窦炎（图 2C）。鼻旁窦 CT 扫描显示双侧上颌窦黏膜增厚。CT 扫描还显示左上颌窦有点状和不规则钙化、液平面和气泡，提示急性鼻窦炎叠加真菌球（图 2B）。胸部 CT 扫描显示右下叶包裹性液气胸，与大型实质脓肿相连（图 2A）。超声心动图检查以评估可能的心内膜炎，结果未显示赘生物。
图 2
A入院当日（A1）、11 天（A2）和 26 天（A3）后的肺部计算机断层扫描 (CT) 扫描。右侧包裹性气胸与实质性脓肿有关。肺实质呈大面积毛玻璃影，双侧有一些网状阴影。B入院第 5 天的鼻旁窦 CT 扫描显示上颌窦黏膜增厚，左上颌窦有气泡和气液平面，提示急性鼻窦炎（B1）。在轴向（B2 左平面）、冠状面（B3）和矢状面（B4）视图中可见点状、线性和不规则钙化，在左上颌窦中可见圆形非液体积聚（B2 右平面），这些都表明潜在的真菌球和叠加的急性鼻窦炎。C入院第 2 天的脑部 MRI。 MRI 液体衰减反转恢复序列（FLAIR）上排（C1）可见脑实质内多个高信号圆形肿块状病变，分布于皮质-皮质下交界处，周围血管源性水肿明显。左侧脑室内有高信号物质，脑室不对称扩张，室间隔向右偏移（非交通性脑积水）。中排弥散加权成像（DWI）（C2a-c 左平面）和表观弥散系数（ADC）（C2a-c 右平面）序列中，几乎所有肿块状病变以及脑室内物质均显示弥散受限。在下面一行中，T2（C3a–e 左平面）和增强 T1 MRI 序列（C3a–e 右平面），肿块状病变具有环状增强，脑室内积液显示出与左侧脑室室管膜衬里紧密相关的厚增强。所有上述发现都支持多发性脑脓肿和脑室炎，伴有严重的血管源性脑水肿和非交通性脑积水
经验性治疗以复方新诺明、万古霉素、头孢吡肟、甲硝唑和抗结核药物开始。由于怀疑有真菌感染，药物治疗方案中加入了两性霉素 B。血培养、病毒性肝炎检测和 HIV 抗体结果均为阴性。弓形虫 IgG 呈阳性，但 IgM 呈阴性。痰涂片和培养以及胸腔积液 PCR 结果均为结核病阴性，因此停用了抗结核药物。脑脊液 (CSF) 涂片和培养未发现任何微生物。患者计划进行立体定向活检和脑脓肿引流。脓肿引流液送去进行微生物学评估。
患者神经系统症状无改善，意识下降，予以气管插管及呼吸机辅助通气。脑部复查影像学检查发现额叶、枕叶多发低密度病灶，边缘强化，周围血管源性水肿，提示脑脓肿。其中一处病灶发展至脑室内，导致左室额颞角扩张、中线移位，左室枕角可见脑室炎，双侧乳突气房影。患者拟行脑室腹腔分流术，以缓解脑室内脓肿引起的阻塞性脑积水。胸水PCR检测结果为肺炎克雷伯菌，根据其耐药情况，抗生素治疗方案改为美罗培南、粘菌素和利奈唑胺。最终，脑脓肿液的 PCR 检测显示病原菌为烟曲霉菌，抗真菌治疗改为伏立康唑。
尽管给予了适当的药物治疗，患者的病情仍未改善。入院 40 天后，他出现心脏骤停，无法复苏。
讨论
我们报告了首例由铜绿假单胞菌引起的脑和髓内脓肿，以及两例 COVID-19 后患者中由烟曲霉引起的罕见脑脓肿病例。一些研究报告了 COVID-19 患者发生了由不寻常生物引起的侵袭性脑感染（表 1）。两项研究报告了与毛孢子菌病和暗色丝孢菌病相关的真菌性脑脓肿，均发生在糖尿病患者中[22,23]。这表明 COVID-19 感染可能使患者易患由不寻常病原体引起的不寻常感染。有多份报告称 COVID-19 患者发生了侵袭性鼻-眼眶-脑毛霉菌病，其中大多数是糖尿病患者[24]。COVID-19 与糖尿病 (DM) 的发展和加重有关[25]。血糖水平较高与 COVID-19 患者的预后较差密切相关，因为糖尿病患者的吞噬细胞活性、T 细胞功能、中性粒细胞趋化性受损，以及先天性和适应性免疫被破坏 [26,27,28]。COVID-19 本身也与免疫抑制有关，会破坏先天性和适应性免疫系统的活动 [29]。一项研究报告称，住院的 COVID-19 患者 T 淋巴细胞和 NK 细胞数量减少且功能受损，这在危重患者中更为明显 [30]。我们的第一位患者没有糖尿病病史，但 FBS 和 HbA1c 水平升高，表明未确诊的糖尿病。她入院期间的血糖水平也很高，从 176 到 435 mg/dl（正常值为 70-115）。糖尿病和 COVID-19 导致的相对免疫功能低下状态可能使她容易患上侵袭性 P。铜绿假单胞菌感染预后不良。此外，她还接受了针对 COVID-19 感染的皮质类固醇治疗，这可能导致了她的免疫抑制。
我们的第二名患者近期曾患严重 COVID-19，并因此入住 ICU。COVID-19 引起的严重免疫抑制可能使他易患侵袭性曲霉病。此前已有两份关于 COVID-19 患者出现曲霉菌脑脓肿的报道。与我们的第二名患者类似，这两名患者近期均因 COVID-19 入住 ICU [31,32]。ICU 患者的皮质类固醇治疗、插管和机械通气以及持续炎症是导致他们易患侵袭性真菌感染的危险因素 [33]。
已报道的 COVID-19 后真菌性脑脓肿大多与鼻旁窦受累的连续扩散有关。在我们的第二名患者中，影像学显示有鼻窦炎的证据，这表明鼻窦是曲霉菌感染的主要来源。然而，一项研究报告了一例由烟曲霉菌引起的脑脓肿，该脓肿发生在一名患有 COVID-19 的糖尿病患者中，且未受鼻窦受累，而是通过肺部血源性扩散发生的。作者建议，对于在患病期间或康复后出现神经系统症状的 COVID-19 患者，即使没有任何鼻眶受累的证据，也应进行脑部 MRI 检查，以排除脑脓肿 [32]。在我们的第一位患者中，头部 CT 扫描显示没有鼻旁窦或眼眶受累。在另一项研究中，P.铜绿假单胞菌导致一名 65 岁男性发生恶性外耳炎，该患者患有未控制的糖尿病，病情进展至颞骨和颅底，并导致多发性脑神经麻痹。患者的临床病程因 COVID-19 感染而变得复杂，并最终去世 [34]。这表明同时患有糖尿病、COVID-19 和铜绿假单胞菌感染与预后不良有关。我们的第一位患者没有耳漏或耳痛，体格检查或脑影像学检查也没有发现耳部感染的证据。这些发现表明，在我们的第一位患者中，铜绿假单胞菌很可能通过血源性途径扩散到大脑，这证明了髓内脓肿的共存是合理的。
有少量报道称假单胞菌会导致 COVID-19 患者出现并发症（表 2）。铜绿假单胞菌导致一名原本免疫正常的 COVID-19 患者前臂出现多发性皮肤脓肿 [35]。在另一项研究中，假单胞菌是一种在免疫抑制患者中引起感染的机会性细菌，它导致一名 70 岁的 COVID-19 患者支气管扩张加重，而该患者原本免疫正常。COVID-19 与支气管扩张患者的预后较差有关 [36]。我们的第一位患者是第一例 COVID-19 并发铜绿假单胞菌脑脓肿。Gregorova 等人报道了一名 COVID-19 患者感染了抗生素耐药性假单胞菌，并反复发生呼吸机相关性肺炎 (VAP)。铜绿假单胞菌，导致患者在重症监护室住院时间过长。他们推测，COVID-19 感染导致免疫系统反应增强，而反复感染铜绿假单胞菌又进一步刺激了这种反应。这导致旁观者激活了针对与 SARS-CoV2 或铜绿假单胞菌无关的抗原的特异性 T 细胞，导致该患者病情更为严重，并发症也更为严重 [37]。
不幸的是，铜绿假单胞菌的抗生素耐药性一直在增加。Perezet al.在COVID-19大流行期间从住院患者中恢复了铜绿假单胞菌分离株，发现它们具有很高的耐药率，这可能是由新德里金属-β-内酰胺酶 (NDM) 的产生引起的 [38]。

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