杜博维茨综合征患者的牙齿和颅面特征：病例报告
抽象的
杜波维茨综合征是一种非常罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是小头畸形、生长迟缓、前额高倾斜、面部不对称、眼睑下垂、头发和眉毛稀疏、耳朵位置低和智力低下。患者的症状各不相同，但其他特征包括声音柔和高亢、牙齿和颅面异常、手指和脚趾部分蹼状、腭变形、生殖器异常、湿疹、多动症、喜欢具体而不是抽象思维、语言障碍和厌恶人群。
我们描述了一名 12 岁意大利白种男孩的颅面和牙齿特征，该男孩具有 Dubowitz 综合征的典型和不太常见的症状。
Dubowitz 综合征的诊断主要基于面部表型。可能需要鉴别诊断的疾病包括 Bloom 综合征、Smith-Lemli-Opitz 综合征和胎儿酒精综合征。由于文献中关于该综合征的报道很少，我们希望本病例报告能够帮助医务人员识别该综合征的表型改变，并尽早转诊以进行必要的多学科治疗。
介绍
杜波维茨综合征 (DS) 最初与布卢姆综合征相混淆，直到 1971 年才被确认为一种独立疾病 [1]。这两种疾病具有共同的特征，即产前和产后生长障碍、小头畸形、声音尖锐、皮肤变化（湿疹）、癌症倾向和免疫缺陷 [1]。患有 DS 的儿童面部外观异常、智力残疾和多动症，婴儿期喂养问题，35% 的患者有明显或粘膜下腭裂 [1,2]。也有报道称患有进行性脊柱侧弯 [3] 和贲门失弛缓症 [4]。与 DS 相关的肿瘤包括白血病、淋巴瘤和神经母细胞瘤 [5]。
唐氏综合征是一种常染色体隐性遗传病（OMIM 数据库条目号 223370）[6]。导致唐氏综合征的具体基因突变尚未确定。
唐氏综合征的预防性治疗应包括监测早期喂养、评估尿道下裂或隐睾（70% 的唐氏综合征男孩存在此情况）、听力学和中耳检查，以及早期干预以最大程度地发挥智商为 80-90 的儿童的潜力 [5]。智力从严重发育迟缓到平均水平不等。发育障碍包括言语迟缓（60%）和多动症（40%）[1,2,7]。应为患有传染病或疲劳的儿童进行外周血细胞计数，因为也有报道称再生障碍性贫血 [1,2]。
本报告的目的是阐明唐氏综合征患者的特殊特征，并强调早期识别这种疾病的重要性。
病例介绍
一名患有唐氏综合征的 12 岁意大利白人男孩到我们机构进行牙科检查。此前，医院的多学科小组曾对我们的患者进行监测，并做出了唐氏综合征的诊断。
如前所述，面部表型是诊断唐氏综合征的主要依据。我们在检查患者时发现了许多临床异常，包括小头、额头凸起、低耳、马鞍鼻、三角脸，以及唐氏综合征的典型面部特征，如眼睑下垂、眼距过宽和小颌畸形。患者身上还有多处痣。患者有轻度智力障碍，声音高亢。
我们回顾了患者的病史。实验室检查包括常规血细胞计数和化学测试、甲状腺功能测试、汗液测试和染色体分析，结果均正常。我们的患者之前曾接受过腭裂矫正手术。患者有先天性心房内和心室内缺陷，例如白内障，也接受​​了手术治疗。腰柱 X 光片显示患者有右侧凸形脊柱侧凸。然而，DS 中之前报告的一些异常并不存在。
在牙科评估期间，我们对患者进行了全面的病史调查，并对他进行了临床和影像学检查。放射学检查包括头骨全景、前后和侧面照，以及手部和腕部 X 光片。我们还进行了生长学检查，发现患者的骨龄与实际年龄相符（通过评估手部和腕部 X 光片得到验证），但他的体重生长延迟（图 1）。口腔临床检查显示患者下颌和上颌右犬齿缺失，由于乳牙早期龋洞导致下切牙萌出和旋转延迟（图 2），腭高而窄（图 3）。
图 1
手部和腕部 X 光检查，骨龄与实际年龄相对应。
图 2
右下犬齿和右上犬齿缺失，下门牙萌出延迟和旋转，早期蛀牙。
图 3
腭裂狭窄（之前曾进行过腭裂手术）。
根据全景 X 光片，我们的患者表现出第二磨牙萌出延迟和根部异常（图 4）。鼻窦前后位放射学检查发现额窦发育不全和鼻中隔轻度偏曲（图 5）。此外，我们患者头骨的侧位 X 光片显示骨骼 II 类，筛窦细胞发育不全，额骨厚度，上颌窦正常和额肌轻度骨质增生（图 6）。
图 4
全景 X 射线照片显示第二磨牙的萌出时间延迟和根尖异常。
图 5
头颅前后位 X 光检查显示额窦发育不全和鼻中隔轻度偏曲。
图 6
颅骨侧面 X 线照相视图，骨骼类型 II 类，筛窦细胞发育不全，额骨厚度适中，上颌窦正常，轻度额骨增生。
讨论
唐氏综合征的总体发病率尚未确定，但非常罕见。文献中已报道了大约 150 例唐氏综合征病例，并伴有各种其他相关异常 [1,2]。大多数病例报告于美国、欧洲、中东和俄罗斯以及日本 [8]。该病似乎对男女和所有种族的影响相同。
唐氏综合征最常见的身体特征是生长迟缓、特征性面部外观和小头畸形 [9,10]。生长迟缓通常是由于生长激素 (GH) 缺乏引起的，也可能是由于基因突变或发育过程中脑结构破坏所致 [10,11]。生长激素缺乏还与 IgG 水平低有关，唐氏综合征患者也有 IgG 水平低的情况 [11]。对一名患有生长激素缺乏症的唐氏综合征患者进行的 MRI 研究显示，患者存在先天性中线异常，包括胼胝体发育不全、垂体前叶及垂体柄发育不全，并伴有异位神经垂体 [12]。
我们患者的唐氏综合征诊断表型特征包括小而低的耳朵、马鞍鼻、三角脸、智力低下、异常高音、眼距过远、白内障、心脏病学特征和脊柱侧弯。在对 141 名唐氏综合征患者的回顾中，面部异常被认为是最具诊断意义的体征 [1]。在 141 名患者中，有 15 名外观正常。112 名患者患有小头畸形，60 名患者患有眼睑下垂，53 名患者患有眼睑下垂。作者认为，在 34 个病例中，有 17 个病例有明显的圆鼻尖，这是年轻唐氏综合征的显著特征。
据我们所知，我们的病例报告是第二份详细描述单个患者具体口腔特征的研究[13]。患者可能表现出各种各样的特征。大多数病例中发现多发性龋病病变[1]。其他牙齿特征包括牙齿萌出延迟、小牙畸形、错颌畸形、牙间隙和牙齿融合，通常存在中切牙无牙畸形[1]。口腔特征包括口腔小、上唇缘薄、人中明显、腭窄而深、腭裂、黏膜下腭裂、悬雍垂分裂、小颌畸形、下颌前突和下颌后缩[1,2]。1990 年，腭咽闭合不全首次被描述[14]。我们的患者表现出典型的口腔改变：腭裂、早期龋齿、牙齿萌出延迟和错颌畸形。
唐氏综合征引起的其他身体问题，如眼睑下垂或心血管缺陷，可通过手术矫正 [10]。唐氏综合征患儿的父母报告了许多行为特征，医学文献中也有描述 [2,7,15–17]。这些包括极度多动和语言障碍 [17,18]。
唐氏综合征属于常染色体隐性遗传 [15]。在 15 个家族病例中，有 2 个的父母是近亲结婚 [19,20]。已发现多例唐氏综合征病例发生在同卵双胞胎、兄弟姐妹和堂兄弟姐妹中 [6]。有 9 个家族中描述了患病的兄弟姐妹，男女均患病。已报道了一组同时患病的同卵双胞胎。在一组异卵双胞胎中，只有一个双胞胎患病 [1]。一些作者认为唐氏综合征可能是由固醇合成、运输或代谢改变引起的另一种疾病 [21]。最近，描述了一例持续低胆固醇水平的唐氏综合征病例 [22]。这一发现与史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征 (SLOS) 的发现相关，后者是唐氏综合征鉴别诊断中考虑的疾病之一。 SLOS 和 DS 患者具有共同的临床特征，因此人们推测这两种疾病都与胆固醇生物合成途径的缺陷有关 [21,22]。SLOS 是由 DHCR7 基因突变引起的，该基因会产生一种名为 7-脱氢胆固醇还原酶的酶 [23]。DHCR7 基因突变会降低或消除这种酶的活性，从而阻止细胞产生足够的胆固醇 [23,24]。缺乏这种酶还会导致胆固醇生成的潜在毒性副产物在血液和其他组织中积聚 [24]。低胆固醇水平加上其他物质的积累可能会扰乱许多身体系统的生长和发育 [24]。然而，尚不清楚胆固醇生成的这种紊乱是如何导致 SLOS 的具体特征的 [23,24]。
虽然有大量证据表明这种疾病具有遗传基础，但其表现症状与胎儿酒精综合症 (FAS) 非常相似，需要进一步研究以确定这种环境因素是否会影响基因型的表达 [16]。临床上，被诊断为 FAS 的儿童在症状表现上差异很大，这可能是由于饮酒量和饮酒时间以及母体和遗传因素所致；然而，除了小鼠模型外，尚未发现任何遗传标记 [25–28]。所有这些因素都在决定酒精损害发育中大脑的机制中发挥作用，而其细节在很大程度上仍不清楚 [26,28,29]。
唐氏综合征的症状之一是染色体断裂 [24]，因此需要与布卢姆综合征 (BS) 相区别 [1,2]。布卢姆综合征是被称为“染色体断裂综合征”的一类人类疾病的原型 [30]。布卢姆综合征细胞在有丝分裂中的细胞遗传学特征是染色单体间隙、断裂和重排的数量增加，四放射状结构的数量增加 [31]。暴露于溴脱氧尿苷的细胞中，姐妹染色单体交换频率大大增加是诊断依据；布卢姆综合征是唯一一种已知存在此类超重组证据的疾病 [32]。DNA 解旋酶家族成员 BLM 基因的突变与布卢姆综合征有关 [33–38]。DNA 解旋酶是一种解开双链 DNA 分子两条链的酶 [33,34]。已发现在阿什肯纳兹犹太人中分离的第二个突变 insT2407（布卢姆综合征登记处，未发表数据）。布卢姆综合征的突变率大幅升高，导致患病个体患癌症的风险很高 [39]。癌症易感性的特点是：(i) 癌症类型多样，包括白血病、淋巴瘤和癌；(ii) 发病年龄相对于一般人群中的同种癌症较早；(iii) 发病率高 [40]。布卢姆综合征患者确诊癌症的平均年龄约为 25 岁，但任何年龄都可能患上癌症。先前的一份报告描述了胚胎横纹肌肉瘤和多个自发性染色体断裂同时发生的情况；在该病例中，肿瘤被切除，但复发，导致儿童在三个月大时死亡 [37]。
结论
由于尚不清楚 BS 的遗传原因，因此没有特定的医学检测可以明确诊断。诊断通常基于患者面部特征以及其他因素，例如生长数据和病史。如果医生不熟悉遗传性儿科疾病，很容易漏诊。早期诊断至关重要，因为只要尽早开始管理其疾病并终生维持，DS 患者的预后良好。DS 患者可以预期活到成年并过上相当正常的生活，尽管大多数患者都有一定程度的智力障碍。DS 涉及各种系统，包括口腔颌骨系统，这强调了为什么卫生专业人员必须识别这些特征并因此将此类患者转诊接受必要的多学科治疗的原因之一。微阵列研究可能有助于识别 DS 综合征的遗传标记或发现可能与其起源有关的新途径。
同意
患者父母已签署书面知情同意书，同意发表本病例报告及随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
参考
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谷歌学术
Rasmussen SA：在线人类孟德尔遗传 (OMIM)：杜博维茨综合症 (22

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