帕金森病综合征患者透皮应用多巴胺激动剂罗替戈汀诱发头垂征一例
抽象的
“头部下垂征”与帕金森病中严重的不成比例的颈前肌有关。我们首次报道了罗替戈汀引起的头部下垂征，该征出现在疑似特发性帕金森病患者中，后来被定义为多系统萎缩。“头部下垂征”被认为是帕金森病中病因不明的罕见症状，尽管不成比例的颈前肌在多系统萎缩中很常见。它也被描述为卡麦角林和普拉克索等多巴胺激动剂药物的副作用。罗替戈汀是一种经皮应用的非麦角多巴胺激动剂，可持续刺激多巴胺受体，广泛用于治疗帕金森病患者。
我们报告了一例 64 岁白人女性患者，该患者患有运动功能减退性帕金森综合征，已有两年半病史，病情进展迅速，症状发展不对称，最初对左旋多巴药物反应良好。由于其他多巴胺类药物的副作用，患者在临床入院前五周改用罗替戈汀治疗。治疗两周内出现进行性前颈肌无力和明显的椎旁肌收缩，停用罗替戈汀并开始使用左旋多巴/卡麦角林药物后一周内缓解。
虽然病理生理学仍未解决，但此病例支持多巴胺能失衡是某些轴向肌张力障碍（如不成比例的前颈，包括“下垂头征”）的原因这一概念。我们认为此病例对神经科医生和全科医生特别有用，因为这种容易识别的症状应促使对帕金森病患者的诊断和药物进行彻底的重新评估。
介绍
头下垂征，又称不成比例前颈，是指头部和颈部相对于躯干明显前屈，但不伴有颈部肌肉无力。一些作者也称其为头下垂综合征，通常指单独的颈部伸肌无力 [1]。虽然单独的前颈被认为是一种罕见病因，但据报道，它见于多种代谢和神经系统疾病 [2,3] 以及神经退行性疾病，如多系统萎缩 (MSA) 和帕金森病 (PD) [4,5]。帕金森病中不成比例前颈的病因尚不明确，但它被认为是颈部屈肌和伸肌僵硬不平衡的一种形式，或颈部伸肌相对无力，可能与颈部伸肌病有关。此外，不成比例的颈前收缩被描述为特发性帕金森病患者使用普拉克索和卡麦角林药物治疗的副作用，在停止多巴胺激动剂治疗后可得到缓解 [4,6]。
2006 年，欧洲开始将多巴胺激动剂罗替戈汀作为每日一次的黏贴剂经皮应用，用于治疗帕金森病，并成为最常用的新药之一。2008 年，德国的处方量达到 280 万份每日规定剂量，使其成为继普拉克索和罗匹尼罗之后处方量第三多的巴胺激动剂 [7]。在过去几年中，罗替戈汀已成为帕金森病早期和晚期治疗药物的标准成分。这种简单的使用方式不仅具有用药方便的优点，而且还避免了与口服药物相关的副作用，如胃肠道副作用。由于药物血浆浓度稳定，它旨在持续刺激多巴胺。由于左旋多巴和大多数口服帕金森病药物每日多次给药导致的脉动性多巴胺能刺激与运动并发症（如波动和运动障碍）有关，因此人们希望透皮应用也能减少帕金森病治疗中的其他运动副作用。罗替戈汀通常耐受性良好；副作用包括应用部位反应和多巴胺激动剂治疗中已知的其他不良反应，即嗜睡、恶心和心律失常。
病例介绍
一名 64 岁女性患者在入院前五周亚急性出现进行性不成比例的颈前肌，随后被转诊至我们科室。帕金森病是在一年前被诊断出来的；回顾起来，她已经注意到过去一年半的运动迟缓。DaTScan™ 记录了黑质纹状体变性，由于症状发展不对称且对左旋多巴药物反应良好，因此诊断为运动迟缓特发性帕金森病。尽管对治疗有反应，但难以获得令人满意的药物校准，并且由于治疗抵抗性腹泻和虚弱性疲劳等副作用，不得不停止使用罗匹尼罗和恩他卡朋等不同药物。使用吡贝地尔药物后，患者出现明显的腿部水肿，因此添加了每天高达 8 毫克的罗替戈汀作为左旋多巴、雷沙吉兰和吡贝地尔药物的替代品。几天后，患者出现颈部疼痛、僵硬和轻微前颈症状，停用吡贝地尔后症状没有改善。罗替戈汀剂量进一步增加至每天 16 毫克后，前颈症状显著恶化，开始服用罗替戈汀两周后发展为头部下垂征。临床症状恶化最初与雷沙吉兰有关，随后停用该药物，但无效果。
临床表现为患者出现明显的前颈，颈部疼痛剧烈。临床检查发现，头部屈肌活动增加，肩胛提肌收缩明显。患者用力时，头部可以暂时抬离胸部一定距离，但患者躺下时头部可以后仰。此外，患者面部表情略有减少，伴有发音障碍，右侧僵硬，步态缓慢，上身反应性后退，以便能够向前看。对患者进行头部下垂综合征的鉴别诊断检查，包括头部和颈部的磁共振成像 (MRI) 扫描、实验室检查以及肌炎和重症肌无力综合征检查，均未发现病理学发现。尤其是头部MRI扫描未显示壳核、脑桥或小脑萎缩等非典型帕金森综合征的迹象，中脑超声显示左侧黑质回声增强，支持特发性PD的诊断。减少罗替戈汀剂量并最终停药，导致一周内前颈症状明显改善。由于左旋多巴单药治疗加重了帕金森症状，因此在心脏清除后开始连续使用卡麦角林合用药物，即使剂量高达6毫克/天也未出现相关副作用。在外部随访中，患者报告前颈症状在几个月内缓慢复发，与药物变化无关，停用卡麦角林药物后也未改善。由于出现自主神经功能障碍和轻微共济失调，因此诊断为MSA。
讨论
不成比例的前颈被认为是一种罕见且不一致的疾病；它已被记录在代谢和不同的神经系统疾病中，包括帕金森综合征、肌萎缩侧索硬化症、重症肌无力和兰伯特-伊顿综合征、其他形式的肌炎和肌病、面肩肱型营养不良症、慢性炎症性脱髓鞘性神经病、低钾性肌病、甲状旁腺功能亢进症以及抗精神病药或多巴胺激动剂治疗的副作用。虽然头部下垂征似乎与帕金森综合征更常见，甚至在詹姆斯·帕金森著名的《论震颤麻痹》[8]中也有提及，但帕金森患者患病率的流行病学数据却很少。日本小规模队列调查报告的患病率高达 6% [4,5]，我们认为这是一个乐观的估计，适用于我们的欧洲患者队列。这也可能与异质症状的描述性定义有关。
虽然帕金森病中不成比例的前颈的确切病因尚不明确，但有报道称其表现为颈部屈肌肌张力障碍以及颈部伸肌无力或后者僵硬不平衡 [9]。值得注意的是，尽管不成比例的前颈无疑会出现在特发性帕金森病中，但超过一半经病理证实的多系统萎缩病例报告有“前颈”，这被认为是 MSA 的“危险信号” [10]。有趣的是，Quinn 和 Fujimoto 在 MSA 患者中观察到了额外的斜颈症状 [4,10]，这可能支持特发性 PD 与 MSA 的临床鉴别，但在本病例中并未发现。由于随访是在外部机构进行的，因此无法回答本病例报告中描述的患者在前颈复发时是否出现了斜颈症状。
可以将不成比例的前颈解释为帕金森病患者中观察到的其他姿势异常的一种特殊形式，如弯曲脊柱综合征或侧弯综合征（比萨综合征），称为“轴性肌张力障碍”，这些症状可能因导致多巴胺能-胆碱能失衡的特定病变位置不同而有所不同[11,12]。据报道，头部下垂征是抗精神病药物的副作用[13]，左旋多巴疗法似乎效果更好，而脊柱弯曲和比萨综合征并未被报道为多巴胺激动剂治疗的副作用，这支持将头部下垂征在某些情况下作为独立实体进行评估。
少数报告描述了麦角和非麦角多巴胺激动剂治疗（包括卡麦角林和普拉克索

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